他氟前列素等前列腺素类药物用于青光眼治疗的药物经济学分析

赵 亮 林其敏 韩 晟 史录文, 李文胜,（北京大学药学院 北京 009；北京大学医药管理国际研究中心 北京 009）

他氟前列素等前列腺素类药物用于青光眼治疗的药物经济学分析

赵 亮1林其敏1韩 晟2史录文1,2李文胜1,2（1北京大学药学院 北京 100191；2北京大学医药管理国际研究中心 北京 100191）

目的：研究药物经济学评价对降低青光眼治疗成本、促进临床合理用药的重要性。内容与方法：分析比较他氟前列素与其他前列腺素类药物治疗青光眼的有效性和安全性，从药物经济学评价和上市后影响预测两个角度分析应用他氟前列素的经济性。结论：药物经济学评价对优化青光眼治疗方案、控制药品费用、减轻患者费用负担具有重要意义。

青光眼；前列腺素类药物；他氟前列素；药物经济学

深化医改降低医疗成本已成为各方共识。首选是促进合理用药，降低药品费用。引入药物经济学评价有助于了解治疗同一适应症各药品的成本和效果，有助于医生和患者选择安全、有效、经济的治疗方案，从而促进合理用药，节约药品费用。

青光眼是危害人类健康的常见眼病，是当前致盲的主要原因之一。治疗药物以前列腺素类衍生物、局部碳酸酐酶抑制剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂、α-肾上腺素能受体激动剂和胆碱受体激动剂五类降眼压药物为主。当前由于其昂贵的单价，导致费用占比很高，而且增长趋势明显，我国前列腺素类药物的使用量比例不高。随着越来越多的国家推荐前列腺素类药物作为青光眼局部降眼压的一线药物以及国内眼科学界对这类药物的认可[9,10,12]，可预见，我国青光眼治疗中前列腺素类药物的使用比例将会增加，并带来更大的费用负担。

目前，国内已上市的前列腺素类药物共三种，分别为拉坦前列素、曲伏前列素和贝美前列素。此外，新药他氟前列素在国内外已有学者进行相关的药物经济学研究。本文从药物经济学角度对上述四种前列腺素类药物在青光眼治疗中的应用进行了分析。

1 前列腺素类药物的成分及药理作用

青光眼治疗药物以前列腺素类衍生物、局部碳酸酐酶抑制剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂、α-肾上腺素能受体激动剂和胆碱受体激动剂五类降眼压药物为主。其中，前列腺素类衍生物的作用机理是提高巩膜-葡萄膜通道的房水引流，降低眼内压。其代表药品包括拉坦前列素、贝美前列素、曲伏前列素和他氟前列素[10]。

1.1 拉坦前列素

拉坦前列素是第一个应用于临床的前列腺素类药物。拉坦前列素为前列腺素F2α的类似物，是一种选择性前列腺素F2α受体激动剂，可通过增加葡萄膜-巩膜通路房水外流的机制来降低眼压。至今尚未清楚其准确的作用机制。多数研究者认为其降眼压效应是通过增加基质金属蛋白酶活性，并相应降低了睫状肌纤维素间的细胞外基质密度，从而增加了房水流出。

拉坦前列素本身是一种无活性物质，但能迅速渗透到角膜中，经水解转变为具有活性的游离酸——拉坦前列素酸。这种游离酸从角膜扩散出来并进入房水中。用药3-4小时后眼压开始下降，8-12小时达到最大下降幅度，降眼压作用至少可维持24小时。拉坦前列素酸随房水流出时被排出，半衰期约为2小时。通过结膜或黏膜产生全身吸收，被吸收的药物在血液循环系统，经肝代谢后主要随尿排泄。

1.2 曲伏前列素

曲伏前列素同样通过增加葡萄膜巩膜通路房水外流的机制来降低眼压，但至今尚未清楚其准确的作用机制。曲伏前列素是无活性的异丙酯前体，能很快被角膜酯酶水解为具有生物学活性的游离酸。降眼压作用大约在用药2小时后开始出现，在12小时达到最大，至少持续24小时。

1.3 贝美前列素

贝美前列素为一种合成的前列酰胺，是具有降低眼内压活性的前列腺素结构类似物，选择性地模拟了天然存在的前列酰胺的作用。与其他前列腺素类药物不同，贝美前列素被认为是可以同时通过增加房水经小梁网及葡萄膜-巩膜两条外流途径而降低眼内压的。滴用约4小时后眼内压开始降低，约于8-12小时之内作用达到最大。

1.4 他氟前列素

他氟前列素是一种新型的合成前列腺素、氟代前列腺素受体激动剂，与前列腺素受体结合相关。他氟前列素作为一种全新的药物，目前已在欧洲、日本和韩国等地区上市。他氟前列素已经在中国完成了III期临床试验，即将在中国上市。国外已有他氟前列素的药物经济学研究，结果显示他氟前列素滴眼液的降眼压效果优于拉坦前列酸素滴眼液，且作用持续时间更长，因不含防腐剂所以局部不良反应较少[2]。

2 效果与不良反应[10]

2.1 拉坦前列素

多中心临床试验显示，对开角型青光眼或高眼压患者拉坦前列素有显著降眼压效果，昼夜眼压从基线降低27%-34%。据一项有277例患者参与为期2年的试验结果表明，用药后第1年眼压由25.3mmHg降到17.3mmHg，到第2年底仍保持在17.6mmHg，长期使用没有“漂移”现象。观察到的绝大多数不良事件均在眼部。在一项5年的开放性的拉坦前列素安全性研究中，33%的病人出现虹膜色素沉着。其他的眼部不良事件一般都是短暂的且只在用药时发生。

2.2 曲伏前列素

临床研究表明0.004%曲伏前列素滴眼液可降低眼压7-8mmHg。有研究发现黑人患者的平均眼压降低比非黑人患者多降1.8mmHg。但至今仍不清楚是否这种差异与种族或较重的虹膜色素沉着有关。

在多中心随机对照试验中，用0.5%马来酸噻吗洛尔再加用0.004%曲伏前列素滴眼液眼压可以再降低6-7mmHg。

临床对照研究中，观察到的最常见眼部不良反应是眼充血，见于35%-50%的患者。大约3%的患者因结膜充血停止用药。

2.3 贝美前列素

临床研究显示开角型青光眼患者和高眼压症患者使用贝美前列素滴眼液可以降低眼内压7-8mmHg。

临床研究中，有15%-45%的患者使用贝美前列素曾出现不良事件，最常见的不良事件为结膜充血、睫毛增生、眼部瘙痒。大约有3%的患者因结膜充血而中断治疗。

2.4 他氟前列素

他氟前列素作为新型的合成前列腺素以及氟代前列素受体激动剂，所有临床试验报道了其能够有效治疗原发性开角型青光眼，绝大多数研究报道了其与拉坦前列素相比具有非劣效性。在安全性和耐受性反面，不含防腐剂的他氟前列素均更好。

3 经济因素分析

3.1 药物经济学评价

他氟前列素作为一种全新的药物，目前已在欧洲、日本和韩国等地区上市。韩国Song等（2009）研究表明，他氟前列素比拉坦前列素期望成本更低（$603.08：$615.33），疗效更加优异（眼压降低率25.68%：24.76%），他氟前列素是具有绝对优势的的替代方案[4]。澳大利亚Makino等（2012）研究指出，他氟前列素未使用防腐剂苯扎氯铵而使得患者不良反应减少，47.6%使用含防腐剂拉坦前列素的患者会产生眼部不良反应，而他氟前列素是29%，不含防腐剂的他氟前列素相比含防腐剂的拉坦前列素成本效果更优[1]。巴西Eemilio等（2006）比较他氟前列素与多佐胺联合噻吗洛尔的疗效，发现他氟前列素单药治疗组在第3周和第6周眼压平均降低7.5mmHg和7.1mmHg，多佐胺与噻吗洛尔联合用药组在第3周和第6周眼压平均降低4.8mmHg和4.5mmHg，显示他氟前列素的降眼压效果显著优于多佐胺与噻吗洛尔联合用药[3]。

他氟前列素在国内的III期临床试验（临床试验编号2008L00901）已完成。受试者为196例原发性开角型青光眼患者，试验组使用0.0015%他氟前列素滴眼液进行单药治疗，对照组使用0.005%拉坦前列素滴眼液。效果指标为眼压降低率（相对于基线眼压）超过25%的患者百分比。结果发现治疗4周后，他氟前列素单药治疗有效率为 82.3%，拉坦前列素单药治疗有效率为80.0%[5,6]。

表1 青光眼治疗药物平均DDDc

由中国药学会科技开发中心全国医药经济信息网（CMEI）数据库中690家医院青光眼治疗药物的购销数据可以得到2011-2013年青光眼治疗药物中各类药物的总使用金额及总使用量（以DDDs表示），进而得到各类药物的日均治疗费用（DDDc）（见表1）。

由于他氟前列素还未在中国上市，而相关信息显示其单价可能在310元左右，因此结合拟上市的他氟前列素每瓶装量（5ml）、每瓶滴数（200）、每天用药量（2滴）及限定日剂量（0.05ml•人-1•天-1）可以得出他氟前列素的DDDc，为3.10元•人-1•天-1，低于拉坦前列素和曲伏前列素，仅略高于贝美前列素。

由III期临床试验的结果可以得到他氟前列素的治疗效果略优于拉坦前列素，同时他氟前列素的DDDc低于拉坦前列素。通过最小成本分析，可以得到他氟前列素相对于拉坦前列素是具有成本效果的。

3.2 他氟前列素上市后的影响预测

林其敏等（2015）利用CMEI数据库中全国690家医疗机构药品购销数据，分析了样本医疗机构青光眼治疗药物的市场结构。结果发现样本医疗机构青光眼治疗药物使用金额及使用量整体呈现上升趋势，其中前列腺素类药物使用金额及金额占比、使用量及使用量占比均呈现明显的上升趋势。其中，前列腺素类药物（含贝美前列素、拉坦前列素和曲伏前列素三种药物）使用量结构如图1[7]。

在此基础上，林其敏等（2015）外推现有前列腺素类药物使用结构，构建了预算影响分析模型，对比两种市场情形对医保支出的预期影响。对照情形为他氟前列素未在中国上市的市场状态；新药情形为他氟前列素在中国上市并列入医保报销目录的市场状态。根据2011-2013年各青光眼治疗药物月度使用量占比数据，采用成分数据分析法预测对照情形下2014-2019年各青光眼治疗药物月度使用量占比；利用贝美前列素上市后市场份额的变化趋势（因上市较晚，数据可得）模拟他氟前列素上市后的表现，确定他氟前列素上市后在前列腺素类药物使用量的年度市场份额及其他青光眼治疗药物的市场份额（见表2）[8]。

表2 新药情形下2015-2019年各青光眼治疗药物的年度市场份额

图1 医疗机构青光眼治疗药物中各前列腺素类药物的使用量结构

根据表2中显示的市场结构，将前列腺素类新药他氟前列素可能的单价（310元）代入，结果显示如果2015年他氟前列素在中国上市并进入医保目录，由于其相对较低的日治疗费用（3.10元•人-1•天-1），预计将会节约医保预算，估计到2019年将能累计节约的医保预算总费用为11316.65万元，并且随着他氟前列素市场份额的增大，其节约的医保费用将越来越大。

4 讨论与结论

临床用药时，除考虑治疗效果外，还应当关注安全性、依从性、医保政策、患者及其家庭经济情况等问题。通过以上分析可以看出，新药他氟前列素不仅在效果上与已上市的拉坦前列素有可比性，并且在安全性方面有较大的优势。已上市国家进行的药物经济学评价显示他氟前列素的成本效果明显优于拉坦前列素；此外，他氟前列素在中国III期临床试验的数据也显示他氟前列素有较强的竞争优势。预算影响分析显示他氟前列素在中国上市并进入医保目录将能显著降低医保支出。

随着青光眼患者患病率和就诊率的上升[13,14]，前列腺素类药物作为治疗原发性开角型青光眼的一线药物，其相对于非前列腺素类药物较高的DDDc将导致青光眼治疗费用不断增长，这会给患者和医保带来巨大压力，因此有必要参考药物经济学证据进行临床治疗决策。

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(本栏目责任编辑：刘允海）

Pharmaco-economic Analysis of Applying Prostaglandins Analogue for the Treatment of Glaucoma

Zhao Liang1, Lin Qimin1, Han Sheng2, Shi Luwen1,2, Li Wensheng1,2(1Peking University School of Pharmaceutical Sciences, Beijing, 100191;2International Research Center of Medicinal Administration, Beijing, 100191)

Objective To Study on the importance of introducing pharmacoeconomics into the treatment of glaucoma by medicine in decreasing the cost and promoting rational drug use. Methods The ef fi cacy and safety of ta fl uprost and three other kinds of prostaglandins analogues were compared. The economical ef fi ciency of ta fl uprost was analyzed from the perspectives of both pharmacoeconomic evaluation and possible post-marketing impact. Conclusion Introducing pharmacoeconomics can optimize the treatment of glaucoma, control drug cost and reduce fi nancial burden of patients.

Glaucoma, Prostaglandins Analogue, Ta fl uprost, Pharmacoeconomics

F840.684 C913.7

A

1674-3830（2016）2-56-4

2016-1-14

赵亮，硕士研究生；北京大学药学院药事管理与临床药学系，主要研究方向：药事管理。

doi∶10.369/j.issn.1674-3830.2016.2.14