吲哚布芬与华法林用于非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的药物经济学评价

唐 密 郑丽英 韩 晟

（1沈阳药科大学工商管理学院 沈阳 110016；2北京大学医药管理国际研究中心 北京 100191）

吲哚布芬与华法林用于非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的药物经济学评价

唐 密1,2郑丽英2韩 晟2

（1沈阳药科大学工商管理学院 沈阳 110016；2北京大学医药管理国际研究中心 北京 100191）

目的：对中国非瓣膜性房颤患者使用吲哚布芬抗凝治疗进行药物经济学评价，为中国房颤患者抗凝治疗药物的合理选用提供依据。方法：采用基于马尔可夫模型的成本效用分析，评价吲哚布芬与华法林在非瓣膜房颤患者抗凝治疗中考虑因避免出血事件带来死亡率、疾病经济负担的减少以及生命效用值的增加情况下的经济性。结果：在均值估计的基础上，其效用值无论是否考虑年龄调整，200mg吲哚布芬相比于5mg华法林其期望成本更低的同时期望收益更高，具有绝对经济性。结论：目前在我国，与华法林相比，在非瓣膜性房颤患者使用吲哚布芬进行抗凝治疗时可以显现出经济性。

吲哚布芬；华法林；非瓣膜性房颤；抗凝；马尔可夫模型；成本效用分析

心房颤动（房颤）是一种发病率随年龄呈递增趋势的常见的心律失常。慢性房颤患者具有较高的血栓栓塞发生率，而血栓栓塞性并发症是房颤致死致残的主要原因, 脑卒中则是最为常见的表现类型。目前的研究结果显示，中国住院房颤患者的脑卒中发生率达24.8%，80岁以上脑卒中患病率高达32.86%[1]。在非瓣膜性房颤患者中，缺血性卒中的每年发生率(约5%)是非房颤患者的2～7倍[2]。因此，对房颤患者尤其是非瓣膜性房颤患者合理应用抗凝药物进行抗凝治疗以预防栓塞并发症是其治疗的重要内容。华法林是应用最广的房颤抗凝药物，它疗效肯定但也存在诸多问题，如起效慢、治疗窗口窄、个体差异较大、剂量调整依赖实验室监测等问题、与药物或食物存在明显的相互作用等不足之处，使其临床应用受到了较大的限制。鉴于此，新型抗凝药（达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等）因其具有起效快、血药浓度稳定、药物相互作用少、不需定期监测凝血指标等优点而逐渐得到越来越广泛的关注[3]。但在中国目前整体经济形势下，国内关于新型口服抗凝药、华法林以及阿司匹林用于房颤预防栓塞并发症的药学经济学研究多显示采用华法林的治疗方案相比新型口服抗凝药以及阿司匹林更具成本效果优势[4-6]。

吲哚布芬是一种抗血栓药物，最早于1984年8月在意大利上市[7]，目前已有证据表明吲哚布芬治疗多种血栓栓塞性疾病是有效和安全的[8]，但其经济性如何目前在国际与国内均尚未开展研究。因此，本研究基于现有循证证据，以吲哚布芬为干预组，选择目前国内对房颤患者进行抗凝治疗中最具成本效果优势的同类药物华法林作为对照组进行药物经济学评价，旨在为房颤患者抗凝治疗探寻更优治疗方案，为抗凝治疗药物的合理选用提供依据。

1 研究方法

本研究根据健康产出资料情况采用基于马尔可夫模型的成本效用分析方法。通过对非瓣膜性房颤患者抗凝治疗药物经济学评价模型进行综述，根据已有评价模型研究[9-15]，基于假设：在非瓣膜房颤患者的抗凝治疗中，同时考虑出血事件带来的死亡率及其疾病经济负担的增加以及生命效用值的减少，建立本研究的马尔可夫模型。该模型中主要包括14种健康状态：非瓣膜性房颤、中风、中风后、中风后死亡、心肌梗死、心肌梗死后、心肌梗死后死亡、系统栓塞、系统栓塞后、系统栓塞后死亡、主要出血、临床非主要出血、出血后死亡、死亡。模型的循环周期为6周，循环120次（约14年），模型示意图如图1所示。

2 对照药物

根据现有循证证据，以吲哚布芬为干预组，选择目前国内对房颤患者进行抗凝治疗中最具成本效果优势的同类药物华法林作为对照组。

3 模型输入

图1 非瓣膜房颤患者抗凝治疗的Markov模型

表1 成本资料列表

本研究只考虑直接医疗成本，包括吲哚布芬、华法林治疗药物成本、脑卒中单次住院治疗成本、心肌梗死单次住院治疗成本、栓塞单次住院治疗成本以及出血单次住院治疗成本。各项成本详见表1。为使不同年份的住院费用可比，本研究利用居民消费价格指数（CPI）对费用进行调整，统一调整至2015年水平。作为一项长期研究，需要随年度贴现，贴现率设定为5%。

3.2 健康产出变量

本研究的健康产出变量以QALYs计量。考虑到研究人群年龄较大，不能忽略年龄对健康效用的影响，因此研究中考虑了健康效用的年龄调整值。

表2 模型输入变量列表

表3 吲哚布芬 vs 阿司匹林/华法林经济学分析结果

3.3 马尔可夫模型的关键变量

由于目前尚无中国人群相关疾病状态效用值和转归概率的研究，因此基于现有研究资料基础选择了与中国人群相似度高人群——日本人群中非瓣膜性房颤患者抗凝药物经济学评价[15]中的相关数据作为模型输入数据的主要来源。

4 研究结果

4.1 分析结果

应用TreeagePro2011软件建立非瓣膜性房颤抗凝治疗的马尔可夫模型，并运行。其模型分析比较结果如表3所示。

研究结果显示，200mg吲哚布芬的期望成本低于5mg华法林，而效用值无论考虑或不考虑生命质量的年龄调整均高于5mg的华法林，即200mg吲哚布芬的经济性明显优于5mg华法林。

雪萤拉着一杭，快速出了办公室。走了几步，一杭突然倒回去，从电脑上取下U盘，小心地放在兜里，追上雪萤，说：“没想到你会救我，谢谢你！”雪萤淡淡地说：“快走，等下他的保镖回来，我们就完了。”

4.2 敏感性分析

由于本研究所涉及的变量较多，进行概率敏感性分析。敏感性分析中对模型中所有成本资料采用正负变动25%的均匀分布假设，对效用值采用相应研究的分布参数，应用蒙特卡洛方法仿真1000次，观察分布结果，得到结果如下：

从仿真结果来看，在模型中200mg 吲哚布芬相比于5mg华法林，74%的概率效用更高同时成本更低，具有绝对经济性优势。有26%的可能性其增量成本效果比在人均GDP以下，具有相对经济优势。

对200mg吲哚布芬与5mg华法林的比较结果在0～5200元范围内变动支付意愿（willingness to pay，WTP）线，分析线下点的数量占点总数的百分比，得到不同WTP可接受支付意愿的概率，如图3所示。结果显示当支付意愿大于3120元时，吲哚布芬的可接受概率为100%。

图2 200mg吲哚布芬vs 5mg华法林概率敏感性分析结果

表4 200mg吲哚布芬 vs 5mg华法林仿真试验结果

图3 200mg吲哚布芬vs 5mg华法林成本效果可接受曲线

5 结论与讨论

5.1 结果总结

本研究采用马尔可夫模型分析吲哚布芬在非瓣膜性房颤患者中抗凝治疗的经济性。在基于假设：“在非瓣膜房颤患者的抗凝治疗中，同时考虑出血事件带来的死亡率及其疾病经济负担的增加以及生命效用值的减少”情况下，吲哚布芬显示明显的经济性。200mg的吲哚布芬相比于5mg华法林，74%的概率期望成本更低的同时期望收益更高，具有绝对经济优势；26%的可能性其增量成本效果比在人均GDP以下，具有相对经济优势。目前国外关于新型口服抗凝药及华法林用于非瓣膜房颤患者抗凝治疗的药学经济学研究多显示采用新型口服抗凝药的治疗方案相比华法林更具成本效果优势[12,13;32-38]，但基于中国目前整体经济形势下，使用效果好价格高的新型口服抗凝药的治疗方案相比华法林不具备成本效果优势，目前仅在我国经济发达的某些城市，可推荐部分新型抗凝药用于房颤卒中的治疗。而吲哚布芬在目前中国的经济形势下相对于华法林显示出明显的经济性，是非瓣膜房颤患者中替代华法林进行抗凝治疗的优势方案。

5.2 外推性

本研究在无中国本土人群研究资料的情况下尽量选择东亚人群（日本）的疾病效用值和转归概率，应用中国本地的成本资料，结论可以适用于中国非瓣膜性房颤抗凝治疗的患者。

5.3 研究局限

本研究成本数据中，从药智网上仅获取部分省市的吲哚布芬和华法林的中标价，可能与全国水平的中标价之间存在偏倚。出血事件的成本估计仅参考文献中获得部分省市的数据，可能与全国的实际水平存在偏倚，且在出血事件成本的处理上，未区分严重出血和轻微出血的成本，可能会带来低估严重出血成本、高估轻微出血成本的偏倚。模型部分的输入变量主要来源于二次文献，转归概率和效用值均借鉴了日本的研究以及Meta荟萃分析的结果，这些变量在跨国别迁移的过程中可能带来偏倚。

通过对成本采用正负变动25%的均匀分布假设、对效用值采用相应研究的分布参数进行概率敏感性分析结果显示研究结论比较稳健，较少受到概率风险的影响，使用吲哚布芬对非瓣膜性房颤患者进行抗凝治疗的综合经济性是具有优势的。

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（本栏目责任编辑：刘允海）

Pharmacoeconomic Evaluation of Indobufen vs Warfarin for Anticoagulant Therapy in Patients with Non-valvular Atrial Fibrillation

Tang Mi1,2, Zheng Liying2, Han Sheng2（1Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang, 110016,2International Research Center of Medicinal Administaration, Beijing, 100191)

Objective: To conduct pharmacoeconomic evaluation of indobufen for anticoagulant therapy in patients with non-valvular atrial fibrillation in China in order to provide scientific basis for developing treatment regimens. Methods: Cost-utility analysis based on Markov model was conducted to compare indobufen with warfarin for the reduction of death rate and cost burden by anticoagulant therapy with the risk of bleeding. Results: On the basis of the estimated mean, 200mg indobufen has obvious economic advantage compared with 5mg warfarin. The cost of indobufen was lower but the expected utility was higher than those of warfarin, showing absolute economic benefit without the confounding eff ect of age. Conclusion: Under current economic situations of China, indobufen shows significant economic advantage for anticoagulant therapy in patients with non-valvular atrial fibrillation.

indobufen, warfarin, non-valvular atrial fibrillation, anticoagulant, Markov model, cost-utility analysis

F840.684 C913.7

A

1674-3830（2016）11-57-5

10.369/j.issn.1674-3830.2016.11.013

2016-10-29

唐密，沈阳药科大学工商管理学院硕士生，研究方向：药物政策与药物经济学。