新型水法精制别嘌醇工艺浅谈

董彩云 谷雨田

北京科信必成医药科技发展有限公司哈尔滨分公司 150000

新型水法精制别嘌醇工艺浅谈

董彩云 谷雨田

北京科信必成医药科技发展有限公司哈尔滨分公司 150000

别嘌醇是我国指定生产的一种基本药物，近些年来，医疗市场的竞争越来越激烈，而且生产厂家在面临着激烈的竞争中也在逐渐的探索着新的工艺。新型水法工艺已经改变了传统的生产工艺中的缺陷，使得别嘌醇的制备更加的精确，产品的质量也在逐渐的上升。

新型水法；别嘌醇；工艺

别嘌醇是一种基本药物，但是传统的工艺在制备的过程中还面临着极大的问题，外观和质量都无法满足生产的要求，有很多的学者都进行了研发，在这样的情况下，就研发出了新型水法精制别嘌醇工艺，这种工艺对于别嘌呤的生产质量是极为重要的，有些指标已经达到了美国的EP质量，也为奥运会做出了贡献，由原本的滞销变为畅销。

一、别嘌呤的用途和性质

（一）别嘌呤的用途

别嘌呤是一种国家指定的普通药物，这是一种可以治疗白血病、治疗痛风、尿酸盐肾病和细胞坏死等疾病的良药，这种药品可以对黄嘌磷氧化酶的基本作用，而且在治疗的过程中有着毒性小的特点，在临床中被广泛的应用。通过英国药典的报道可以得到别嘌呤的毒性是少见的，而且副作用也较小，不舒服、腹痛。瘙痒。恶心、呕吐和头痛等不良反应较少。

（二）性质

别嘌呤是一种类白色或者是白色的结晶，难溶于水，无臭无味，也不会在乙醚或者是丙酮中溶解，但是在碱溶液中是易溶的，达到了MP350℃以上。

二、别嘌呤合成工艺的方法

（一）氰乙酰胺合成法

氰乙酰胺是原始的原料，与原甲酸三乙酯和吗啉缩合制成了吗啉缩合物，之后还要与水合肼反应，在完全反应完使用硫酸盐水解生成盐，而且合成的中间体3-氨基-4-吡唑甲酰胺半硫酸盐。这种物品会与甲酰胺发生环合反应，反应之后会生成 4-羟基吡唑(3、46)嘧啶，也就是别嘌呤的粗品，这种粗品的总收率达到了62%。

（二）氰乙酸乙酯合成法

氰乙酸乙酯是一种起始原料，会与原甲酸三乙酯发生化学反应，但是必须要在醋酐中才能够缩合出反应物，反应物与水合肼发生反应就会生成3-氨基-4-毗唑甲酸乙脂，这种物品在可以和甲酰胺一起制成别嘌呤的粗品。这种方式的合成副反应比较多，那么收率也就会相对较低，收率仅仅达到了41%。

（三）丙二腈合成法

丙二腈是起始原料，会与原甲酸三乙酯发生缩合反应，缩合反应必须要在醋酐中进行，发生的反应物会与水合肼反应，这样就制成了3-氮基-4-腈基吡唑，这种物质在使用硫酸进行水解的情况下，就会被水解成为半硫酸盐的中间体，这种中间体会和甲酰胺发生环合反应，这样就可以制备别嘌呤的粗品，而且通过相关的资料可以了解到总收率达到了51%。

在上述的这三种方法中，氰乙酰胺法在国内被广泛的应用，因为这种方法有着收率高、付产物硫酸铵和乙醇易于回收，而且对环境的污染也比较小的特点。

三、别嘌呤精制工艺流程图

本文是结合某厂的氰乙酰胺法的合成路线来对新型的水法精制别嘌呤进行研究，具体工艺如下：

四、合成各工序的简介

氰乙酰胺法的合成进行别嘌呤的制备需要经过四道工序，也就是说要首先经过缩合反应进行吗啡缩合物中间体的制备，接下来就是要进行成盐反应工序，利用这一工序可以进行制得半硫酸盐，半硫酸盐经过了环合反应工序就可以制得别嘌呤的精品，之后进过经过了精制脱色这一工序就可以制得别嘌呤。以下进行详细的介绍；

（一）缩合反应工序

缩合反应工序的制备方法是将氰乙酰胺、吗啉和原甲酸三乙酯按照1:1.0-1.4:0.9-1.3的比例放在反应的容器中进行一系列的反应，温度控制征11O℃，喇漉反应8-10小时，冷却结品、分离，既可制得以下吗啉缩合物。结构式如下：

该中闯体的熔点：l68一l7O℃，外观为棕黄色。分子量：180。

（二）成盐反应

制各方法：将吗啉缩合物：水合肼按克分子数l：8—1.2的配比，放入器中，然后加热升温至95℃，反应1.5小时。略为降温后，加入按吗啉缩合物的5-10%计算出的活性炭量，进行脱色，升温至沸腾，回流l小时，过滤出活性炭收集的滤液用稀硫酸中和到l～2后，然后，进行冷却结晶，过滤、得到半硫酸盐粗品。该品为类白结晶体。

为了确保产品质量，便于后工序的甲酝胺母液回收利用，降低生产成本，也为减轻后面精制的压力。使新型水法能一次性精制达到要求，确保产品质量。在这里有必要对半硫陵盐粗品进行再次精制预处理，这样既有利于降低后面的精制压力。为提高后面精制质盈提供保障；又能使后工序所用的甲酰胺母液可以充分得以利用。减少甲酸胺单耗，两个方面都有积极的作用。半硫酸盐的精制.是将半硫酸盐精品。在烘干前进行二次脱色。将该中问体放入适l小时的水，以及成品量的5—10%活性炭，加热到温度90-95℃，溶解，进行二次脱色回流l小时、趁过滤.滤液进行冷却到8℃以下，最后得到半硫酸盐精品，该品为白色固体结晶体。

（三）环合反应

环合反应制备方法：在反应器中，放入半硫酸盐精品，及 4—6倍于精品的入甲酰胺液体。加热升溢，在125℃左右，反应3小时，冷却降温至5℃。进行过滤，得别嘌醇粗品。该品为微黄色结晶体。

（四）精制工序

按别嘌呤粗品：纯化水：活性炭按照重量l：80—120：0.1的配比。放入带有压力表。并可承受0.1MPa压力的反应器中，在密闭的条件下.进行加热。按制好内压在0.1—0.08Mpa，温度控制在100—108℃条件下，脱色0.5小时。然后趁热过滤。滤液在结晶器中进行冷却，冷却到5℃后，静置结晶8小时，然后过滤、干燥、打扮。制得别嘌醇成品。

值得说明的是：这里采用较低的压力，是为生产中能充分利用原有生产设备。现有的厂家精制设备大都是塘瓷反应器，一般可承受0.1Mpa的压力，这样就可以不改变原工艺设备，充分利旧。采用新水法精制，只要对操作规程进行调整，直接进行生产。

五、结论

新型水法精制是一种有着潜力的生产方法。随着所采用的设备耐压性能的提高，通过提高精制过程中的压力，液体的沸点会越高，别嘌酵在水中的溶解量也会随之增大，这样就可以酌情降低水的配料比，这样更有利于减少溶解水的配料比这样更有利于降低能耗，充份的发挥设备的利用效率，显示出优越性，生产成本也会随之进一步降低。但精制过程中沸点也不能过高，过高可能会产生别嘌醇产品的分解。因此精制过程中选择适当的压力与温度是必要的。因此，一定要对新型水法精制别嘌呤进行研究并且完善，这样才能够提高别嘌呤的质量。

[1]庄东.新型水法精制别嘌醇工艺探索[J].《化学工程与装备》,2012(1):35-38

[2]贺新.别嘌醇的合成及应用[J].中国现代药物应用.2008(07)

[3]覃珍,陈超.别嘌醇研究的新进展[J].中国药理学通报.2003(11)

R783.2

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1672-5018（2016）12-009-01