中医药抗结直肠癌侵袭转移的研究进展

张波��

摘要：结直肠癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，其恶性程度高，患者的生存预期短。中医药抑制结直肠癌的侵袭转移中发挥了积极作用。健脾益气、活血化瘀、辛开苦降和清热利湿在细胞与动物相关模型中显示了不俗的抗癌潜力。本文就中医药抗结直肠癌侵袭转移的基础研究和临床研究现状综述如下。

关键词：结直肠癌；中医药；侵袭转移；综述

中图分类号：R735.3文献标志码：A文章编号：1007-2349（2016）05-0081-02

结直肠癌是现今最常见的恶性肿瘤之一，根据世界卫生组织的统计[1]，截止至2012年，每年全球有约140万名新发的结直肠癌患者，而有超过60万名患者直接或间接死于该病。在美国，相关文献指出[2]，预计2016年结直肠癌新发率和死亡率均将占常见肿瘤的第3位。而在我国，2000年—2011年之间，结直肠癌发病率在男性中排名第五，女性中排名第三[3]，且有逐年增高的趋势。手术、放化疗和靶向治疗仍然是结直肠癌的主要治疗手段[4-5]。结直肠癌的侵袭性是治疗不理想的主要因素之一[6]。因此，寻找安全有效的药物来抑制肿瘤的侵袭能力是目前研究的热点和难点。中医药治疗结直肠癌具有多靶点、多层次、多环节、整体调节的特性，其在肿瘤治疗中发挥着越来越重要的作用，成为抗肿瘤药物筛选的热点领域。本文就中医药抗结直肠癌侵袭转移的基础研究和临床研究现状综述如下。

1基础研究

1.1健脾益气法郭刚等[7]发现使用十全大补汤能抑制结直肠癌侵袭转移，主要表现为触发细胞凋亡，抑制结肠癌转移瘤的生长，其机制可能与其能降低Ki67和VEGF表达有关；而王宁[8]通过负瘤鼠实验进一步研究发现，肠恶性肿瘤可导致脾虚证，对脾胃消化吸收功能的影响显著；而六君子汤可以改善荷瘤裸鼠一般状态，减轻肠癌脾虚引起的体重下降，同时还可以增强胃肠动力，改善脾胃运化功能。六君子汤对HT-29人肠癌裸鼠移植瘤有明显抑制作用，其抑制肿瘤生长的作用机制可能是通过诱导细胞凋亡及下调肿瘤表皮生长因子EGF、血管内皮生长因子VEGF的表达实现的；此外，秦伟夫等[9]还通过体外实验证明益气复元汤能下调Bcl-2蛋白及上调Bax蛋白的表达，并以此诱导大肠癌Lovo细胞凋亡。刘静等[10]采用大肠癌移植瘤小鼠研究健脾复方，表明健脾复方能抑制大肠癌瘤块VEGF mRNA和MVD（微血管密度）的表达，从而抑制肿瘤生长、复发、转移的潜能。

1.2辛开苦降法半夏泻心汤是辛开苦降法的代表方剂，具有调和肝脾，寒热平调，消痞散结之功效。李凯[11]研究发现，半夏泻心汤能抑制人结肠癌HCT116细胞增殖，其联合5-Fu可以明显抑制HCT116细胞增殖；同时半夏泻心汤含药血清可以诱导HCT116细胞凋亡，其联合5-Fu诱导细胞凋亡率达到最高。半夏泻心汤组可以抑制BCL-2蛋白表达，其联合5-Fu显示了协同作用，可以提高BAX蛋白表达，其联合5-Fu亦显示了最佳的效果。

1.3清热利湿法积雪草为伞形科积雪草属植物，是中国药典收载的常用中药，其性寒、味苦、辛，具有解毒消肿、清热利湿的功效。近期研究表明[12]，积雪草中含有有效的抗肿瘤活性成分羟基积雪草酸，羟基积雪草酸可以在体外诱导肿瘤细胞凋亡，体内促进裸鼠移植瘤消退；其抗肿瘤机制是通过免疫调节和NF-κB信号通路介导的，提示在使用有抗肿瘤作用的中草药时，可从免疫调节和信号通路两方面辅助治疗肿瘤，以期在临床上取得更好的效果。Johnson等[13]发现雷公藤甲素能抑制结肠癌细胞的增殖和移动能力，其主要作用机制为：雷公藤甲素能下调c-myc和cyclin A-D 的表达，同时抑制VEGF、COX-2、CXCR4、TNF-β等受体表达。此外，赵颖等[14]发现消痰通腑方（制半夏、制南星、制大黄、陈皮、鸡内金等）可以通过下调结肠癌肝转移组织中IGF-I/IGF-IR蛋白及mRNA的表达来抑制结肠癌肝转移。

1.4活血化瘀法红细胞的免疫黏附功能下降是结直肠癌生长和转移的重要原因之一[15]，而活血化瘀药物具有调节红细胞免疫的作用[16]，这可能是其抑制肿瘤转移的主要机制。杨运高等[17～18]发现活血化瘀方药桂枝茯苓丸、抵当汤、丹参饮能抑制结直肠癌肝转移，其作用机制与红细胞表面存在具有细胞免疫黏附功能的补体C3b（CR1）有关，还与抑制PCNA 表达有关[18]。李志询等[19]通过实验发现，具有活血化瘀功效的川芎嗪可以通过下调 P-170、MRP 增加耐药直肠癌细胞对化疗药物的敏感性。

2临床研究

2.1正虚与大肠癌复发转移中医认为肿瘤是一种全身属虚、局部属实的疾病。其本在于虚，正所谓“正气存内，邪不可干”，“邪之所凑，其气必虚”。《外证医编》有云：“正气虚则成岩”。大肠癌的发病及传变亦因于气虚，尤与脾、胃、肝、肾密切相关。许春妮等[20]通过自拟益气健脾中药方剂联合mFOLFOX6方案治疗结肠癌术后患者，发现可改善患者生存质量、降低化疗对患者的毒副反应。朱方勇等[21]使用健脾益气解毒方联合m FOLFOX6方案治疗晚期大肠癌，发现该治疗方案可以增加近期疗效，提高生活质量，减少不良反应。

2.2血瘀与大肠癌复发转移瘀即血行失度，它既指一种病理状态，也指瘀血这一致病因素。清代的高秉钧在《疡科心得集》中指出：“瘿瘤者……乃五脏血瘀而成。”《医林改错》言：“肚腹结块，必有形之血”，王清任认为气属无形，不可成结块，而血本有形，“血受寒则凝结成块，血受热则煎熬成块”。在现代临床应用中，国医大师何任曾以行气活血化瘀药为主的组方论治肠癌，有效延长患者的生存期，提高生存质量[22]。国医大师徐景藩亦将化瘀作为治疗结直肠癌的重要手段之一[23]。

3小结

中医药以其毒副作用小、安全有效、靶点多等优势，在治疗结直肠癌的研究中受到越来越多的关注。虽然对于结直肠癌的复发转移机制尚未完全明确，但根据各位大家、学者各自的临床经验提出相关看法并通过实验研究予以佐证，为中医药治疗结直肠癌提供了新思路，同时也在药理学领域为中医药治疗结直肠癌提供了可靠的依据。就目前而言，健脾益气、活血化瘀、辛开苦降和清热利湿在细胞与动物相关模型中显示了不俗的抗癌潜力。通过中医药干预，结直肠癌的转移、黏附、移动和侵袭等特性受到抑制。中药的成分复杂，作用靶点多，如何从整体上全面把握中药复方中各成分及组方的作用机制，有待更深层次的研究。

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