奥氮平、利培酮与喹硫平对肝功能影响的随机对照研究

顾冬云 薛莲 赵彩云 蒋燕 杨力

[摘要] 目的 探讨非典型抗精神病药物奥氮平、利培酮与喹硫平对肝功能的影响。 方法 选择2013年10月～2015年10月符合要求的210例精神分裂症患者，随机给予奥氮平、利培酮与喹硫平治疗8周，各组治疗前及治疗4、8周末均检测肝功能。 结果 共197例患者完成随访，治疗后各组对肝功能的影响主要集中在4周内，治疗8周后总肝功能异常率：奥氮平组19.12%、利培酮组15.15%、喹硫平组12.70%，三组主诉及体征、肝功能恢复率比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 奥氮平、利培酮与喹硫平对肝功能均有影响，药物间不存在差异。

[关键词] 奥氮平；利培酮；喹硫平；肝功能

[中图分类号] R971 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）08-0106-03

精神分裂症患者需要长期服药甚至终身服药治疗，而使用抗精神病药物可能出现肝功能异常，甚至是严重的药物性肝损害（drug-induced liver injury，DILI），发生机制通常与该药物代谢过程中的毒性传递有关[1]。非典型抗精神病药物作为目前治疗精神分裂症的一线用药，尚无公认的可掌控其对患者肝功能影响的指导方针，其药物之间对肝功能影响的具体区别研究报道不多，故本研究旨在探讨我院目前广泛使用的3种非典型抗精神病药物奥氮平、利培酮、喹硫平对肝功能的影响，以指导临床用药。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择我院2013年10月～2015年10月首发或停药复发的精神分裂症住院和门诊患者，入组标准：①符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版（CCMD-3）中精神分裂症的诊断标准；②从未使用抗精神病药物或者停药2周以上者；③近期肝功能检测均在正常范围。排除标准：①排除原有肝胆疾病、治疗前肝功能异常患者；②排除有相应药物过敏史患者；③排除使用其他对肝功能有明显影响药物的患者；④排除严重躯体疾病患者、妊娠期及哺乳期妇女；⑤排除酒依赖患者。共入组210例，随机分别给予奥氮平片、利培酮片、喹硫平片治疗，每组70例。研究随访中，奥氮平组2例失访，共完成68例，男33例，女35例，年龄20～69岁，平均（40.07±1.46）岁；利培酮组4例失访，共完成66例，男36例，女30例，年龄19～65岁，平均（39.76±1.74）岁；喹硫平组有7例因治疗中换用或联合其他抗精神病药等原因退出研究，共完成63例，男28例，女35例，年龄23～70岁，平均（41.98±1.54）岁。三组一般资料差异无统计学意义（P>0.05）。三组随访完成率比较差异无统计学意义（χ2=3.371，P=0.185）。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗措施 将符合上述条件的患者，每组均逐步增加到相应治疗剂量。奥氮平（商品名：欧兰宁，5 mg/片，江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20052688）治疗剂量（5～20）mg/d，平均（11.76±5.10）mg/d；利培酮（商品名：维思通，1 mg/片，西安杨森制药有限公司，国药准字H20010309）治疗剂量（3～6）mg/d，平均（4.55±1.10）mg/d；喹硫平（商品名：舒思，0.1 g/片，苏州第一制药有限公司，国药准字H20030742）治疗剂量（150～750）mg/d，平均（461.11±133.60）mg/d。治疗期间不合并其他抗精神病药。若出现不良反应，可酌情使用镇静催眠药物、盐酸苯海索等。

1.2.2 观察指标及评价标准 观察肝酶指标及相应临床症状和主诉。于治疗前、治疗4周末、8周末进行肝功能检测，采血前禁食12 h，于清晨空腹状态下抽取静脉血5 mL，注入肝素抗凝管中送检。如丙氨酸氨基转移酶（ALT）和（或）门冬氨酸氨基转移酶（AST）超过40 U/L，伴或不伴总胆红素（TBIL）超过正常上限值19 μmol/L，同时排除其他原因导致的肝功能异常，则判断为药物所致肝功能异常[2]。4周后若肝功能异常，予保肝药对症处理，暂不调整原抗精神病药剂量，8周后仍复查肝功能，计入异常率。

1.3 统计学方法

采用SPSS19.0统计学软件进行统计分析，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组临床肝功能异常比较

治疗4周后肝功能异常例数：奥氮平组10例、利培酮组9例、喹硫平组7例；治疗8周后总的异常率奥氮平组19.12%、利培酮组15.15%、喹硫平组12.70%。三组总异常率比较，差异无统计学意义（χ2=1.042，P=0.594）。三组组内4周、8周检测出肝功能异常例数比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 三组肝功能异常主要临床症状比较

三组患者出现肝功能异常临床不适主诉及相应体征的例数：奥氮平组7例，占肝功能异常例数的53.85%；利培酮组5例，占肝功能异常例数的50.00%；喹硫平组6例，占肝功能异常例数的75.00%。临床主要表现为乏力易疲劳、食欲下降、恶心呕吐。三组有主诉及体征比较差异无统计学意义（χ2=1.304，P>0.05），症状均比较轻微。见表2。

2.3 加用保肝药后转归

治疗4周，肝功能检测出现异常者予保肝药治疗4周后，复测肝功能恢复正常的例数：奥氮平组有7例（70.0%）、利培酮组6例（66.7%）、喹硫平组6例（85.7%）。三组肝功能恢复率比较差异无统计学意义（χ2=0.804，P>0.05）。

3 讨论

精神分裂症是以多种严重的精神症状长期持续或不断加重为特点的一类慢性迁延性疾病，常同时存在持久的缺陷性症状，通常起病于青少年后期和青壮年，患病率约1%，病因至今未明，抗精神病药是最快、最有效和最经济的治疗方法，长期药物维持治疗能显著降低复发率[3，4]。杜建霞等[5]报道，在我国引起肝损害的药物中抗精神病药仅次于中草药，处于第2位。虽然非典型抗精神病药物因其多样性的药理特点而在疗效及副作用方面优于典型抗精神病药物（氯丙嗪、奋乃静、舒必利等），研究显示非典型抗精神病药物引起肝功能损害的发生率显著低于经典抗精神病药物[6，7]，由于绝大多数非典型抗精神病药物仍主要经肝脏内细胞色素P450（CYP）系统进行分解代谢，但因不同药物CYP酶亚型不同，对肝功能影响的风险不一致[8]。据报道，长期服用抗精神病药物极易出现药源性脏器损伤，尤以肝脏最为显著[9]。而肝功能出现异常往往可导致人体凝血因子合成、激素代谢、脂肪代谢等方面的异常，或可表现出乏力易疲劳、营养不良、面色黯黑、食欲下降、消化功能异常、黄疸等临床表现，往往导致精神病患者服药不依从、治疗中断或药物治疗方案的改变等，从而影响疾病最终疗效，导致治疗失败、易复发或药物耐药等，均不利于患者精神疾病的稳定、康复及其社会功能的恢复，使患者无法回归社会。因此，抗精神病药物诱导DILI是影响抗精神病治疗方案实施及疗效的重要因素之一，也是目前临床抗精神病治疗最为棘手的问题之一。

本研究结果显示非典型抗精神病药物奥氮平、利培酮、喹硫平三者对肝功能均有一定影响，不容忽视。在开始用药8周后出现肝功能异常率奥氮平组达19.12%，利培酮组达15.15%，喹硫平组达12.70%，三组出现异常比率无明显差异。对肝功能的损害均集中出现在用药初4周内，实验室检查主要表现为ALT和AST的升高，可出现相应肝功能异常的临床症状，主要表现为乏力易疲劳、食欲下降、恶心呕吐等，程度大多较轻，三组差异不显著。临床给予保肝药（护肝宁、护肝片等）对症处理后一般能逐步恢复，转归良好，临床往往无需减停抗精神病药物，与相关文献[10-15]报道一致。

目前非典型抗精神病药物在精神科临床应用较为广泛，因迄今药物性肝损害尚无特异性诊断标志[16]，且部分肝功能异常患者缺乏相应主诉及体征，临床医师在用药过程中应充分重视患者肝功能的检测。对于药物性肝损伤来说，预防是关键，故在临床上监测肝功能是比较有效的方法。治疗期间不论是何种抗精神病药物均应该监测患者肝功能，建议至少用药前两个月每月一次肝功能检测，发现DILI后及时对用药方案进行适时的调整及对症处理，保证患者得到及时有效的治疗，不会影响治疗过程及患者的康复进程。由于我们研究的时间跨度仅8周，而长期服用抗精神病药物可能会引起脂肪肝及体重增加等，从而也可能导致肝功能异常，故结果是否会随着时间的推移而出现变化，尚待进一步研究证实。

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（收稿日期：2016-01-04）