抗结核同时予保肝治疗预防药物性肝损害的临床意义

杜焰家　张伟强　郭俊华

【摘要】 目的：分析抗结核同时予保肝治疗预防药物性肝损害的临床意义。方法：选取2012年

9月-2014年8月本院收治的80例结核病患者作为研究对象，所有患者均接受规范化抗结核治疗，并根据随机数字表法分为对照组和试验组，每组40例。其中对照组患者抗结核治疗期间未接受保肝治疗，试验组患者抗结核治疗期间同时给予保肝治疗。随访1年以上，对比两组患者抗结核治疗效果和药物性肝损伤发生情况及治疗前后患者ALT、AST、TBIL等肝功能指标的变化。结果：经过数据统计发现，试验组患者的痰培养结果阴转率为75.00%，对照组为70.00%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。试验组治疗期间的药物性肝损伤发生率2.50%明显低于对照组的20.00%，差异有统计学意义（P<0.05）。对照组治疗后的ALT、AST、TBIL分别为（79.23±11.65）U/L、（83.46±12.31）U/L、

（22.58±5.42）μmol/L，均明显高于治疗前的（45.28±9.32）U/L、（50.32±9.51）U/L、（9.58±2.87）μmol/L，

差异均有统计学意义（P<0.05）。试验组治疗后的ALT、AST、TBIL分别为（65.15±10.43）U/L、（68.75±11.12）U/L、（18.22±4.93）μmol/L，均明显高于治疗前的（44.83±9.45）U/L、（51.24±9.44）U/L、

（9.61±2.90）μmol/L，差异均有统计学意义（P<0.05）。且试验组治疗后的ALT、AST、TBIL等肝功能指标上升幅度明显小于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：抗结核同时予保肝治疗可有效预防药物性肝损害，对患者的预后有益。

【关键词】 抗结核； 保肝治疗； 药物性肝损害； 临床意义

Clinical Significance of Antituberculous Combined with Liver Protection Therapy for the Prevention of Drug-induced Liver Injury/DU Yan-jia，ZHANG Wei-qiang，GUO Jun-hua.//Medical Innovation of China，2016，13（09）：036-039

【Abstract】 Objective：To analyze the clinical significance of antituberculous combined with liver protection therapy for the prevention of drug-induced liver injury.Method：Eighty patients with tuberculosis admitted to our hospital from September 2012 to August 2014 were selected as the research objects，all patients received standardized antituberculous treatment.They were divided into the control group and the experimental group according to random number table method，40 cases in each group.The control group was not given liver protection therapy during antituberculous treatment，the experimental group was given liver protection therapy during antituberculous treatment at the same time.More than 1 year of follow-up，the antituberculous treatment effect and drug resistance liver injury occurrence，the changes of liver function indexes such as ALT，AST，TBIL before and after treatment between the two groups were compared.Result：After data statistics found that the sputum culture results negative conversion rate of the experimental group was 75.00%，that of control group was 70.00%，there was no statistically significant difference（P>0.05）.The incidence of drug-induced liver injury of the experimental was 2.50%，which was significantly lower than 20.00% of the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.The ALT，AST，TBIL of the control group after treatment were （79.23±11.65）U/L，

（83.46±12.31）U/L，（22.58±5.42）μmol/L，which were significantly higher than （45.28±9.32）U/L，（50.32±9.51）U/L，（9.58±2.87）μmol/L of before treatment，the differences were statistically significant（P<0.05）.The ALT，AST，TBIL of the experimental group after treatment were （65.15±10.43）U/L，（68.75±11.12）U/L，（18.22±4.93）μmol/L，which were significantly higher than （44.83±9.45）U/L，（51.24±9.44）U/L，（9.61±2.90）μmol/L of before treatment，the differences were statistically significant（P<0.05）.The rise range of liver function indexes such as ALT，AST，TBIL in the experimental group after treatment were significantly less than the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Antituberculous treatment combined with liver protection therapy at the same time can effectively prevent drug-induced liver injury，beneficial to the prognosis of patients.

【Key words】 Antituberculous； Liver protection therapy； Drug-induced liver injury； Clinical significance

First-authors address：The Peoples Hospital of Meizhou City，Meizhou 514000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.09.010

规范的抗结核治疗可有效控制结核病病情，但在发挥疗效的同时也存在着药物不良反应，其中药物性肝损害是抗结核治疗常见的严重不良反应之一，也是导致中断治疗的主要原因[1]。药物性肝损害不仅影响治疗的顺利实施，还可危及患者的健康和安全，因此在抗结核治疗时应注重保肝治疗。但抗结核同时予保肝治疗是否会对抗结核效果产生影响、保肝治疗效果如何等问题需要进行深入研究[2]。本研究分析了抗结核同时予保肝治疗预防药物性肝损害的临床意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年9月-2014年8月本院收治的80例结核病患者作为研究对象，所有患者均有咳嗽、咯血、乏力、消瘦、潮热等临床表现，叩诊呈浊音，肺泡呼吸音低、湿啰音，痰涂片结果均为阳性，符合肺结核的诊断标准。全部患者在接受抗结核药物治疗前谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）等肝功能指标均正常。排除标准：合并严重心、肾、脾功能异常、肺部感染性疾病、自身免疫性疾病、精神疾病、过敏体质、近期使用过可致肝损害的药物、免疫调节剂、吸毒者、妊娠期、哺乳期、未成年人等。按照随机数字表法将所有患者分为对照组和试验组，每组40例。对照组患者中，男25例，女15例；年龄28～54岁，平均（34.61±10.25）岁；体重45～78 kg，平均（61.45±11.30）kg；其中初治患者35例，复治患者5例。试验组患者中，男24例，

女16例；年龄26～55岁，平均（35.13±10.41）岁；体重46～76 kg，平均（61.38±11.27）kg；其中初治患者36例，复治患者4例。所有患者均对治疗方案知情同意，并签字确认。采用统计学分析法对患者的一般资料进行对比，两组患者在性别、年龄、体重、治疗史等方面比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组患者确诊后接受统一的2HRZE/4HR化疗方案，其中H为异烟肼，剂量为0.3 g/d；R为利福平，剂量为0.45 g/d；Z为吡嗪酰胺，剂量为1.25 g/d；E为乙胺丁醇，剂量为0.75 g/d。强化期治疗2个月，H、R、Z、E隔日一次。继续期治疗4个月，H、R隔日一次[3]。试验组患者在上述抗结核治疗基础上同时予保肝治疗。口服复方甘草酸铵片（生产厂家：乐普药业股份有限公司生产；规格：每片含甘草酸苷25 mg、甘氨酸25 mg、蛋氨酸25 mg；批号：国药准字H20073723），2片/次，3次/d[4]。

所有患者均定期进行肝功能检查，加强抗结核药物性肝损害的临床观察。随访1年以上，对比两组患者抗结核治疗效果和药物性肝损伤发生情况及治疗前后患者ALT、AST、TBIL等肝功能指标的变化。

1.3 评价标准 抗结核治疗如期间出现肝功能异常伴乏力、纳差、恶心、呕吐、腹胀、腹泻等消化道症状者认为发生抗结核药物性肝损害[5]，确诊后应及时给予相应处理。（1）ALT为正常值上限2～5倍，TBIL正常者为轻度肝损害，可继续进行抗结核治疗，并加强保肝治疗，1周后复查肝功能，如肝功能指标好转，则继续治疗；无好转或恶化者立即停止抗结核治疗，并加强保肝治疗。（2）ALT为正常值上限5～10倍、TBIL正常或ALT<正常值上限5倍，但TBIL为正常值上限2～5倍者认为中度肝损害，应立即停止抗结核治疗，静脉注射复方苷草酸苷、还原型谷胱甘肽等药物进行解毒、保肝、降酶处理。（3）ALT>正常值上限5倍，TBIL>正常值上限5倍者认为重度肝损害，应立即停止抗结核治疗，静脉注射复方苷草酸苷、还原型谷胱甘肽等药物进行解毒、保肝、降酶处理，同时使用熊去氧胆酸，并给予营养支持等对症治疗[6]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组抗结核治疗效果和药物性肝损伤发生情况比较 试验组患者的痰培养结果阴转率为75.00%，对照组为70.00%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。试验组治疗期间的药物性肝损伤发生率2.50%明显低于对照组的20.00%，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 两组抗结核治疗前后肝功能指标比较 对照组患者治疗后的ALT、AST及TBIL均明显高于治疗前，差异均有统计学意义（t=14.3920，P=0.0000；t=13.4740，P=0.0000；t=13.4061，P=0.0000）。试验组患者治疗后的ALT、AST、TBIL均明显高于治疗前，差异均有统计学意义（t=9.1745，P=0.0000；t=7.5921，P=0.0000；t=9.5205，P=0.0000），且试

验组治疗后的各肝功能指标上升幅度明显小于对照组，差异均有统计学意义（t=5.7168，P=0.0000；t=5.6082，P=0.0000；t=3.7636，P=0.0003），见表2。

3 讨论

肺结核是由于结核杆菌感染所致的传染性疾病，近些年来随着环境的恶化和抗生素滥用，肺结核病有日渐抬头的趋势，已成为全球范围内的公共卫生问题。世界卫生组织推荐肺结核患者采用2HRZE/4HR方案治疗，是目前临床最常用的抗结核治疗方法。2HRZE/4HR治疗方案在控制结核病情方面取得了满意的疗效，可使大部分患者痰涂片转为阴性结果[7]。但其中异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等关键药物均存在着一定的肝脏毒性，有导致药物性肝损害的风险[8]。抗结核药是导致药物性肝损伤的常见原因之一[9]。

肝脏是人体的解毒器官，其窦状、有孔的内膜结构决定了肝脏表面积大，能够与药物充分接触。药物经过肝脏代谢后进入体循环，在肝脏的转变过程中使其产生潜在的肝脏毒性。有研究表明，一线抗结核药物中异烟肼、利福平、吡嗪酰胺的肝损害毒性依次增加，使得抗结核治疗成为一把双刃剑。其中异烟肼在肝内乙酰化，形成代谢产物乙酰肼而引起肝损害；利福平是一种细胞色素P450酶诱导剂，通过诱导微粒体作用而增加乙酰肼的产生，与异烟肼合用时可增加异烟肼的毒性代谢产物而引起肝损害；吡嗪酰胺可导致血清转氨酶水平升高和症状性肝炎。

目前结核病疫情的现状十分严峻，越来越多的患者在治疗过程中发生耐药，对疫情控制产生不利影响。发现并有效治疗结核病、防止发生耐药是当前结核病控制工作的关键。而抗结核药物导致的肝损害等不良反应不仅增加了患者的痛苦，也是造成规范化抗结核治疗中断的常见原因。一旦中断治疗，则会导致治疗不规律，易引起耐药结核病的发生。因此越来越多的临床医生为避免这一矛盾，建议在抗结核治疗的同时重视行保肝治疗。

目前临床对于抗结核治疗是否需要同时预防性使用保肝药物尚存在着争议[10]。传统的预防抗结核药物肝损害的方法是在出现肝功能异常情况后停用所有抗结核药物，再在密切用药监测下给予单品种抗结核药物，根据结核病情控制情况和药物不良反应筛选出相对安全的用药方案[11]。但停用抗结核药物后治疗中断，可导致病情恶化，使结核杆菌产生耐药性，不利于病情的控制[12]。越来越多的临床医生更倾向于在抗结核治疗的同时行保肝治疗。目前临床常用的保肝药物包括葡醛内酯、护肝片、甘利欣、还原型谷胱甘肽、熊去氧胆酸、支链氨基酸、清蛋白等。

复方甘草酸苷片是一种复方制剂，主要成分为甘草酸苷、甘氨酸、蛋氨酸，具有抗炎、抗过敏、调节免疫、调节肝细胞色素P450酶系、抑制病毒增殖等药理作用[13]。在抗结核治疗的同时服用复方甘草酸苷片进行保肝治疗可增强肝脏解毒功能、维持肝细胞膜的稳定性、促进受损的肝细胞修复，从而预防药物所致的肝损伤[14-15]。

本研究在采用2HRZE/4HR化疗方案抗结核治疗期间，对比不给予和给予保肝药物复方甘草酸苷片治疗的两组患者的抗结核治疗效果和药物性肝损伤发生情况发现，抗结核同时予保肝治疗者和不予保肝治疗者的痰培养结果阴转率比较差异无统计学意义，这一结果提示抗结核同时予保肝治疗并不会影响抗结核药物的疗效。抗结核同时予保肝治疗者用药后药物性肝损伤发生率为2.50%，明显低于不予保肝治疗者的20.00%，差异有统计学意义（P<0.05）。这一结果提示，抗结核同时予保肝治疗可有效预防药物性肝损害。抗结核治疗后所有患者ALT、AST、TBIL等肝功能指标均有不同程度的上升，这一结果提示，抗结核药物可对患者的肝功能造成一定的损害。其中抗结核同时予保肝治疗者的ALT、AST、TBIL等肝功能指标上升幅度明显小于不予保肝治疗者，这一结果提示，保肝治疗可减弱抗结核药物对肝脏的损伤，对患者的预后有益。

参考文献

[1]李娟，刘青梅，平洁.保肝药在抗结核化疗中的临床意义[J].陕西医学杂志，2014，43（8）：992-993.

[2]赵良义，邵艳新，董书梅，等.保肝药在预防与治疗抗结核药所致肝损伤中的利用分析[J].中国药房，2011，22（10）：877-881.

[3]罗丹，黄敏莹，刘飞鹰，等.护肝药预防抗结核药物性肝损害的效果观察[J].应用顶防医学，2012，18（6）：374-378.

[4]段英，邢卉春，王笑梅，等.药物性亚急性肝衰竭临床特点及预后[J].中华实验和临床感染病杂志（电子版），2012，6（3）：217-220.

[5]裴明帅.抗结核药肝损害前后应用保肝药疗效观察[J].中国医学创新，2011，8（15）：61-62.

[6]宁秀花，杨永红，陈英俊.还原型谷胱甘肽防治乙肝病毒感染者抗结核治疗的肝损害[J].中国现代医生，2011，49（3）：29-30.

[7]郝晓云.联苯双酯及葡醛内酯防治药物性肝损害的疗效评价[J].基层医学论坛，2011，15（8）：218-219.

[8]吴念宁，彭智鹏，李伟新，等.保肝药对AIDS合并TB病人抗结核治疗中药物性肝损伤的预防效果分析[J].中国艾滋病性病，2015，21（5）：366-368.

[9]吴念宁，陈万，邹俊，等.HIV/TB病人抗结核治疗强化期发生药物性肝炎的研究[J].中国艾滋病性病，2014，20（1）：13-16.

[10]安慧茹，吴雪琼.抗结核药物引起药物性肝损害的临床特点分析[J].四川医学，2011，32（5）：633-636.

[11] Iwasa M，Zeniya M，Kumagi T，et al.Modified diagnostic criteria of drug-induced liver injury proposed by the international consensus meeting[J].Hepatogastroenterology，2012，52（63）：869-874.

[12]张海英，任晓蕾，冯婉玉.抗炎保肝药对结核合并乙型肝炎病毒表面抗原阳性患者肝损害预防作用的系统评价[J].中国医院用药评价与分析，2013，13（1）：12-15.

[13]安慧茹，吴雪琼.抗结核药物性肝损害研究进展[J].中国抗生素杂志，2010，35（10）：727-733.

[14]唐神结.抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议[J].中华结核和呼吸杂志，2013，36（10）：732-736.

[15]缪晓辉.如何防护抗结核药所致肝损伤[J].中华结核和呼吸杂志，2013，36（10）：729-731.

（收稿日期：2015-09-23） （本文编辑：欧丽）