抗结核固定剂量复合制剂治疗初治肺结核患者的不良反应监测结果分析

李运葵 何金戈 李婷 吴建林



抗结核固定剂量复合制剂治疗初治肺结核患者的不良反应监测结果分析

李运葵 何金戈 李婷 吴建林

结核，肺； 抗生素类,抗结核； 复方合剂； 药物毒性； 人群监测

早期治疗并治愈结核病患者是控制结核病传播的重要手段。目前,我国对结核病患者采用标准短程化疗方案，新发患者主要采取一线抗结核药物治疗[1-2]。结核病的治疗原则为早期、联用、适量、规律、全程(>6个月)。在治疗过程中患者可能会出现各种不同程度的药物不良反应(adverse drug reactions，ADR)，甚至会因发生严重ADR不得不停止或更换药物，从而导致治疗中断乃至危及生命，在一定程度上影响了治疗进程且容易导致耐药结核病的产生[3-4]。ADR是客观存在的，尽管有的难以预测，但可以努力减少能够预测的ADR，有必要引起全社会的重视[5]。减少抗结核药物ADR的发生是降低治疗中断率、提高治愈率的重要保证。然而，国内有关抗结核药物导致ADR的报道多为小样本和局限于本单位的研究，目前尚没有代表全省的数据报道。笔者旨在通过监测分析抗结核药物ADR的信息资料，了解四川省抗结核药物ADR的发生率，明确发生ADR的相关危险因素，对产生ADR的类型及其处理措施进行综合评价，为制订和完善抗结核药物ADR的防治措施提供参考依据。

对象和方法

一、研究对象

1. 一般资料：选取2014年5月1日至10月31日各县(区)定点医疗机构确诊并开展治疗的初治肺结核患者1350例，排除中途退出的患者89例后，实际纳入患者1261例，其中男933例(73.99%)，女328例(26.01%)；年龄15～92岁，平均年龄(48.00±16.76)岁，其中15～岁组49例(3.89%)，20～岁组198例(15.69%)，30～岁组129例(10.23%)，40～岁组292例(23.16%)，50～岁组232例(18.40%)，≥60岁组361例(28.63%)。纳入患者中体质量≥50 kg者有932例(73.91%)，<50 kg者有329例(26.09%)；职业分布中农业劳动者为833例(66.06%)，非农业劳动者为428例(33.94%)。

2.研究现场的选取：采用连续单纯随机抽样的方法，即在满足样本量的情况下从上一年度结核病患者报告数量在300例以上的四川省85个县(区)以抽签的形式抽取四川省9个县(区)作为研究现场。

3.患者纳入标准：因初治结核病患者的治疗较单一，便于观察临床表现和药物疗效，故本研究选择初治肺结核患者作为研究对象。本研究选取新登记的对象符合《中国结核病防治规划实施工作指南》(2008年版)(简称“《指南》”)初治活动性肺结核诊断的患者，包括初治涂阳和初治涂阴肺结核患者，全部纳入作为研究对象，均使用国家统一标准化疗方案治疗。初治指有下列情况之一者：(1)从未因结核病应用过抗结核药物治疗的患者；(2)正进行标准化疗方案规律用药而未满疗程的患者(登记分类以治疗开始时为准)；(3)不规则化疗未满1个月的患者。患者签署知情同意书，自愿参加本研究。

4.患者排除标准：本研究排除孕妇，有严重肝肾功能障碍(如病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝硬化、肾功能异常的患者)、精神疾患的患者(有些抗结核药物可加重精神疾患症状)，体质量<30 kg的患者，年龄<15岁的患者，已知耐药或对药物过敏的患者，以及不同意参加ADR监测的患者。

二、 研究方法

1.调查方法：通过专家咨询、文献查阅等方式请相关专家设计了统一的《患者信息表》，制订了《不良反应监测方案》，调查表内容包括患者姓名、性别、登记分类、开始治疗时间等基本情况，以及ADR发生的种类、发生的时间、可能影响的药物及处理措施等。由监测人员(项目开始前由省级CDC组织专家统一对参加本研究的结核病防治门诊医生或乡村督导医生进行培训)按照表格要求及时对纳入患者完善病史采集内容(使用抗结核药物治疗前应当全面询问患者的个人史、既往史、基础疾病，特别是可能影响肝、肾功能及血液检测指标的相关全身性疾病等)。并在治疗过程中对研究对象进行随访，根据研究对象的口述或主动报告、肝肾功能及其他实验室相关检查，再结合监测人员的主观判断，记录ADR的发生情况和相关症状、处理措施，直至疗程结束后1个月。

肝肾功能检查：患者在服药前、治疗后1个月末、2个月末、治疗结束时(6个月末)进行肝肾功能检查(如有不适反应主动报告，相应增加肝肾功能检查次数)。因个别患者存在ADR迟发反应，故极少数患者在7个月末相应增加肝肾功能检查。

2．标准治疗方案：所有患者采用2H-R-Z-E/4H-R方案，即强化期服用2个月H-R-Z-E(H：异烟肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇)，巩固期服用4个月H-R，均为使用沈阳红旗制药有限公司生产的固定剂量复合制剂(FDC)。(1)治疗强化期临床治疗药物主要选择怡诺尼康片(H-R-Z-E)，其规格剂型为H：75 mg；R：150 mg；Z：400 mg；E：275 mg。体质量30～37 kg者：2片/d；38～53 kg者：3片/d；54～70 kg者：4片/d；≥71 kg者：5片/d。(2)在4个月的巩固期，选择异福片或异福胶囊给予治疗。异福片规格剂型为每片含有 H：150 mg；R：300 mg。异福胶囊规格剂型为每粒含有H：100 mg；R：150 mg。体质量≥50 kg者，口服异福片2片/d；体质量<50 kg者，口服异福胶囊3粒/d。强化期及巩固期服药方法均为1次/d。

三、ADR的定义、诊断、分类和严重程度判断

1.ADR的定义和诊断：ADR按照WHO国际药物监测合作中心的规定，系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现有害的与用药目的无关的反应。我国现在定义的ADR概念是指使用合格药物在正常用法、用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。诊断需根据所出现的ADR的临床表现、用药史及所用药物可能出现的ADR、既往史、实验室检查等资料综合分析作出判断[5]。

2.ADR的分类：ADR按症状出现部位分为消化系统、精神神经系统、血液系统、泌尿系统、运动系统、呼吸循环系统、其他等进行分类统计。其中肝脏毒性、电解质紊乱、肾脏毒性、血液系统损害、甲状腺功能紊乱的判断标准以患者病案中实验室检查结果出现异常为准，其余以病案及《患者信息表》记录为准。胃肠道反应包括恶心、呕吐、腹泻、食欲不振、腹痛和胃炎等；精神神经系统不良反应包括头痛、头晕、嗜睡、失眠、烦躁不安、耳鸣、视觉异常等；血液系统不良反应包括贫血、白细胞减少、血小板减少等；泌尿系统不良反应包括蛋白尿、管型尿、血尿、尿素氮升高、肌酐升高等；运动系统不良反应包括关节肌肉疼痛、活动障碍、跟腱疼痛、高尿酸血症引起的相关骨关节症状等；呼吸循环系统不良反应包括胸闷、心悸、呼吸困难、面色苍白、脉弱等；其他不良反应包括皮疹、瘙痒、红斑、静脉炎、发热、低血糖、甲状腺功能低下、电解质紊乱等[6]。因同一例患者可能出现2种及2种以上不良反应，故本研究中ADR发生例次数大于发生ADR的患者例数。

3.ADR的严重程度判断：一般分为3类,(1)轻度：症状轻微，一般不需要特殊治疗，也不必停药；(2)中度：有较明显症状，对器官和功能有一定损伤，需治疗处理和(或)停药；(3)重度：病症重，可引起器官和功能显著伤残，甚至危及生命，需住院治疗，有的应及时抢救[2，5]。

四、统计学分析

釆用Epidata 3.1软件对《患者信息表》中数据进行双录入，用SPSS 19.0软件进行统计学分析，ADR发生率的比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、ADR的发生情况

2.ADR在不同系统的分布及临床表现：1261例患者用药后有703例出现ADR(因有的患者发生ADR时累及多个器官系统，实际统计发生ADR为745例次)。按涉及的系统或器官分类，发生率最高的是消化系统(35.05%，442/1261)，主要症状表现为：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、食欲不振、消化不良、便秘、口腔炎等，其中发生肝损伤(标准ALT>80 U/L或TBIL>38 μmol/L)有100例，发生率为7.93%；其次是运动系统，占12.45%(157/1261)，主要表现为伴或不伴尿酸增高引起的关节疼痛、红肿；泌尿系统、呼吸循环系统ADR发生率最低，分别为0.63%(8/1261)和0.24%(3/1261)(表2)。

3.ADR发生程度及对不同处理情况：703例患者发生ADR，其发生程度及不同处理情况见表3。

4.ADR发生时间分布：从不同治疗月份来看，ADR发生率在治疗开始后1～2个月呈高峰期，第3个月呈现下降的趋势，疗程的后3 个月(4～6个月)ADR发生率都低于5%(表4)。

表1 1261例初治肺结核患者不同特征ADR发生情况的比较

注a:趋势卡方检验

表2 1261例患者不同系统或器官发生ADR的主要临床表现及分布

表3 发生ADR的程度及对症治疗措施的情况

表4 1261例患者发生ADR的时间分布情况

讨 论

抗结核药物ADR的发生有多种多样的因素，雷建平[5]概述了抗结核药物发生ADR的相关因素，如药物因素、患者因素、类赫氏反应、医护人员因素、政策和管理措施因素等。本研究纳入标准和方法尽量排除了雷建平[5]提到的上述各种因素的干扰，从抗结核药物所致ADR的发生率、发生种类、发生时间分布3个方面归纳、总结并尝试分析讨论，并总结出ADR发生后临床上采取的处理措施。

一、抗结核药物所致ADR的特征

1.初治肺结核患者ADR发生率及其处理措施：我国一些研究及报道的ADR发生率不尽相同，谭卫国等[7]研究ADR的发生率为97.0%、张帆等[8]研究ADR的发生率为86.7%、罗再平等[9]研究ADR的发生率为25.12%，雷建平[5]研究ADR发生率为9.0%～48.1%。本研究结果显示，55.75%的初治活动性肺结核患者在治疗过程中发生不同程度的ADR，虽然居于较高水平，但有38.55%的患者可以维持原治疗方案，不需要特殊处理，55.19%的患者对症治疗后好转，维持原治疗方案，只有3.13%的患者更换药物或减少用药量，2.84%的患者停药，有2例患者治疗失败。继往研究表明完全因ADR中断治疗的患者较少[5-6]，本研究也支持此观点。说明当发生ADR时，只要及时监测、掌握好ADR发生后的处理原则，均能达到较好的治疗效果。提示在规范化治疗的过程中，不要轻易停药，尤其是不要停止治疗方案中的核心药物，甚至停止治疗，临床医师应积极减少ADR对治疗的影响，保证患者的治疗效果[6]。

2.抗结核药物所致ADR的发生种类：本研究中出现的ADR种类较多，也比较分散。其中发生ADR最多的是消化系统，以恶心呕吐等胃肠道反应发生率最高，占35.05%；其中肝功能异常的患者有100例，占7.93%，略低于周林等[10]的研究结果(14.4%)，基本符合雷建平等[11]研究结果(8%～30%)；其次是发生在运动系统、皮肤、神经系统的ADR，发生ADR较少的是呼吸循环系统、泌尿系统和血液系统。

3. 抗结核药物所致ADR的相关因素：发生 ADR的患者中，从15～岁组到≥60岁组，单从各年龄组的统计数据来说并不呈单纯的上升，但经过趋势卡方分析显示，ADR的发生率呈现随年龄的增加而逐渐升高的趋势，这一结果与以往的文献报道是一致的[11-12]，可能与老年患者器官老化导致肝脏和肾上腺皮质代偿能力下降有关；需要注意的是体质量<50 kg患者的ADR发生率明显高于体质量≥50 kg的患者，这与缪昌东等[12]、陈瑜晖等[13]、成诗明等[14]报道的体质量偏轻患者易发生抗结核药物ADR的报道一致，原因有可能是结核病是一种消耗性疾病，体质量轻的患者因为营养不良而导致ADR的发生率较高。

4.不良反应发生时间分布广：抗结核药物所致ADR在各治疗时间段均有发生，1～2个月时患者的ADR发生率最高，3～4个月呈下降趋势。这一结果与以往报道的结核病患者ADR发生时间相一致，提示在结核病治疗过程中出现ADR较常见，而且常发生在治疗初期，只要及时加强用药观察和监测ADR的发生，必要时采取对症治疗，掌握好更换或停用药物及中断治疗的标准和指征，不导致发生严重不良反应，也就能减少治疗中断情况的发生[12，15]。周林等[10]和陈佳怀等[16]报道，肝损伤时间集中出现在抗结核药物治疗的2个月内，本研究结果与之相符；故患者抗结核治疗期间通过观察临床症状、周期性检测肝功能，可早期发现轻、中度肝损伤，降低严重肝损伤的发生率，有效提高患者的治疗依从性[17-18]。在发生不同程度的ADR中，重度ADR有16例，其中以肝损害居多，且多发生在强化期，这与以往文献的报道结果相一致[5-6,10]。结合本研究结果，笔者建议抗结核治疗期间除密切观察临床症状外，应定期检测肝功能，尤其是在抗结核药物治疗强化期；还应加强重视易造成肝损伤的高危人群(老年人、肝脏疾病史者，以及嗜酒、营养不良者等)的临床检测[19-20]。

二、抗结核药物所致ADR后的处理措施

及时发现抗结核药物所致ADR的发生，对轻度反应的患者给予安慰、安抚，鼓励坚持疗程，提高患者依从性，减少因ADR的发生而自行停药，降低初治患者转变为复治患者的可能，避免耐药结核病患者的出现；对于出现严重ADR的患者，医务工作者应当引起重视以防止被延误，造成机体不可逆的损害。抗结核药物治疗后发生ADR后的处理原则是：尽可能减少抗结核药物对患者身体的损伤，可根据患者对实际情况和体质量，在不影响药效的情况下，适当减少可疑药物剂量或替换药物，改变用药方式，予以辅助药物的预防性治疗；对发生肝损伤的患者应积极釆取保肝、护肝及综合治疗措施；对周围神经、视听神经损害的患者可用B类维生素辅助治疗；过敏反应属于变态反应，对严重反应者，应立即停止抗结核药物，给予对症处理和治疗；对骨关节损害的主要药物为吡嗪酰胺，患者可出现痛风样关节痛或功能障碍，应首先调整饮食，不食用引起尿酸增多的食物。

三、建议

抗结核药物治疗中ADR的发生较为常见，其发生影响因素复杂多样。本研究通过对抗结核药物使用后发生ADR的研究，旨在为临床病史采集内容和实验室检查项目、医护人员专业知识的学习提供参考；并为如何防范ADR的发生和ADR发生后的处理措施提供可行性方案。笔者认为，在防治抗结核药物所致ADR的过程中，目前的分类法缺乏可量化的客观标准，主观判断差异巨大，应加强基础与临床研究,尽早制定出我国防治结核病化疗过程中发生ADR可量化的临床判断标准，及发生ADR后进行有效处理和干预的专家共识或指南，并建立健全抗结核药物所致ADR的监测系统，努力实现预防、治疗和管理措施的与时俱进，以保证规范化抗结核药物治疗的完成。

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(本文编辑：孟莉 范永德)

Analysis of adverse drug reactions monitoring of fixed-dose combination in initial treatment TB patients

LIYun-kui,HEJin-ge,LITing,WUJian-lin.

SichuanProvincialCenterforDiseaseControlandPrevention,Chengdu610041,China

s：HEJin-ge,Email:hejinge@163.com；WUJian-lin,Email:scwjl888@163.com

Tuberculosis， lung； Antibiotics, antitubercular； Drug combinations； Drug toxicity； Population surveillance

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.06.009

“重大新药创制”科技重大专项结核病治疗新剂型研究课题(2010ZX09102-301)

610041成都，四川省疾病预防控制中心

何金戈，Email：hejinge@163.com；吴建林，Email：scwjl888@163.com

2016-01-07)