活动性肺结核密切接触者发病影响因素的Meta分析

钟倩红 吴智龙 郭翠弟



·短篇论著·

活动性肺结核密切接触者发病影响因素的Meta分析

钟倩红 吴智龙 郭翠弟

结核病仍属全球重要的公共卫生问题。WHO的一项研究显示，全世界罹患结核病的患者共有900万例，150万例死于结核病[1]。我国是结核病高流行地区，是全球22个结核病高负担国家之一。据WHO评估，目前我国结核病年发病例数约为130万例，位居全球第2位[2]。结核病密切接触者是结核病的一个高危人群，与普通人相比具有更高的感染率和发病率。肺结核患者的密切接触者中，结核分枝杆菌阳性检出率可达到0.5%～15%，其中 1%～ 2% 的接触感染者迅速发展为活动性结核病[3]。分析活动性肺结核密切接触者发病的影响因素，对提高患者发现和阻断传播有着重要的价值和意义。近年来，国内外学者对影响肺结核密切接触者发病的因素展开了大量的研究，但研究内容欠全面，研究结果存在差异。本研究拟采用Meta分析方法综合分析活动性肺结核密切接触者发病的影响因素，为今后的防治工作提供依据。

资料和方法

一、检索策略

检索PubMed数据库、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)和万方数据库；同时通过文献追溯和人工查阅等方法，搜集2005—2014年国内外公开发表的有关肺结核密切接触者发病影响因素分析的文献。检索关键词为“结核病或肺结核” (tuberculosis or pulmonary tuberculosis)、“密切接触者” (close contact with tuberculosis patients)、“影响因素” (influence factors or risk factors)。

二、文献纳入和排除标准

1.纳入标准：2005—2014 年间国内外发表的有关肺结核密切接触者发病影响因素分析的文献，语种为英语或汉语；研究目的为探讨肺结核密切接触者发病的危险因素；研究设计为病例-对照研究或可分为病例组和对照组的现况研究；结局变量为是否发病或是否患病二分类变量；文献提供OR(95%CI) 值或可以计算OR(95%CI) 值的各组样本量。

2.排除标准：摘要、病例报告、评论和综述类文章；重复报道、数据不全等不能利用的文献。

三、文献纳入的方法与质量评价

由2位研究者独立进行资料提取和质量评价，并交叉核对。资料提取主要包括Meta分析和文献质量评价所需资料。Meta分析需提取每种影响因素病例组和对照组的样本量。质量评价内容包括：(1)病例组与对照组选择方法；(2)病例组与对照组的可比性；(3)接触暴露评估方法。采用Wells等[4]提供的针对非随机对照研究的文献评价工具——Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文献质量评价量表，评价标准共计8项内容，分别为：病例定义是否充分、病例的代表性、对照的定义和选择、基于设计所得的病例与对照的可比性、暴露的确定、病例和对照的暴露是否采取了相同的确定方法、无应答率。得分计算方法为：每一个研究在病例组与对照组“选择”和“暴露”的每一项条目(共7项条目)最多得1分，在“可比性”的条目(共1项)最多得2分。

四、统计学分析

通过RevMan 5.0软件对纳入的文献进行效应量的合并、异质性的检验(统计量为I2值)及森林图的制作。若异质性检验差异有统计学意义(P<0.05)，用随机效应模型计算合并效应量及95%CI值，否则采用固定效应模型进行计算。对纳入的文献进行敏感度分析，主要包括：比较全部纳入研究与排除质量较差研究后剩余文献的Meta分析结果；更换效应模型后的Meta分析结果。通过失效安全系数(Nfs,0.05)来说明分析结果的稳定性，判断是否存在发表偏倚，公式为Nfs,0.05=(∑zi/1.64)2-k。Nfs,0.05越大，Meta分析结果越稳定，研究结论被推翻的可能性越小[5]。

结 果

一、基本情况

初次检索到文献294篇，剔除不相关研究191篇、重复文献16篇，不能根据文献计算出OR(95%CI)值的39篇，综述、学位论文22篇，不符合纳入标准12篇，最终纳入文献14 篇[6-19]，分别发表在国内外9种杂志上。研究对象均为活动性肺结核患者的密切接触者。通过合并，14篇文献中有94 440名活动性肺结核密切接触者，其中筛查为活动性肺结核1110例。将纳入的文献采用 NOS质量评价量表进行质量评价，11篇文献得分在7 分或以上，属于质量较高研究，2篇得分6分，属于质量中等研究，1篇得分为5分，属于质量较差研究，纳入文献的基本特征及质量评分见表1。

二、 Meta分析结果

1.异质性检验：对纳入文献的研究数据进行异质性检验，见表2。结果显示，接触者性别、所接触涂阳患者痰菌情况和接触者有结核症状等3项影响因素，在各研究结果间存在明显异质性(P<0.05)，采用随机效应模型进行OR值的合并。接触者年龄、接触者居住地、被接触患者类型、被接触患者病灶空洞情况、接触者为家属、与患者同处一室、接触频率和每次接触时间等 8项影响因素的文献来源同质(P>0.05)，采用固定效应模型进行OR值合并。

2.密切接触者发病与影响因素的关系：采用随机效应模型对接触者性别、被接触涂阳患者痰菌情况和接触者有结核症状等影响因素的研究结果进行合并；采用固定效应模型对接触者年龄、接触者居住地、被接触患者类型、被接触患者病灶空洞、接触者为患者家属、与患者同处一室、接触频率和每次接触时间等影响因素的研究结果进行合并和绘制森林图。结果显示，接触者年龄、接触者居住地、被接触患者类型、被接触涂阳患者痰菌情况、被接触患者病灶空洞、接触者为患者家属、接触者有结核症状、与患者同处一室和每次接触时间等9项因素与活动性肺结核密切接触者发病具有相关性(P<0.05)。其中，接触者有结核症状这一因素与活动性肺结核发病的相关性最强，有结核症状者发病风险是没有结核症状者的11.41倍，见图1；其次为每次接触时间>2 h者发病风险是<2 h者的6.67倍，见图2。儿童、青少年和老年接触者，农村接触者，接触涂阳患者，接触痰菌++及以上患者，接触有空洞病灶的患者，接触者为患者家属，以及与患者同处一室等均为活动性肺结核发病的危险因素，见图3～9。接触者性别、接触频率的合并OR值差异无统计学意义，尚不能认为其与活动性肺结核密切接触者发病存在关联，见表2。

表1 14篇纳入文献的基本特征

注 研究因素：接触者性别(男、女)=1；接触者年龄(<15岁、15～岁、>60岁)=2；接触者居住地(农村、城市)=3；被接触患者的类型(涂阳、涂阴)=4；被接触涂阳患者痰菌情况(痰菌++及以上、痰菌±～+)=5；被接触患者病灶空洞(是、否)=6；接触者为家属(是、否)=7；接触者出现结核症状(是、否)=8；与患者同一室(是、否)=9；接触频率(经常、偶尔)=10；每次接触时间(≥2 h、<2 h)=11

表2 活动性肺结核密切接触者发病影响因素的Meta分析结果

注 n/N：N表示有(或无)症状接触者例数，n表示N中筛查出活动性肺结核例数；random：随机模型图1 活动性肺结核密切接触者是否出现结核症状与其罹患结核病的相关性

注 n/N：N表示每次接触时间>2 h (或<2 h)的接触者例数，n表示N中筛查出活动性肺结核例数；Fixed：固定模型图2 活动性肺结核密切接触者每次接触时间与其罹患结核病的相关性

注 n/N：N表示小于15岁及60岁以上 (或15～ 60岁)的接触者例数，n表示N中筛查出活动性肺结核例数；fixed：固定模型图3 活动性肺结核密切接触者的年龄与其罹患结核病的相关性

注 n/N：N表示城市 (或农村)的接触者例数，n表示N中筛查出活动性肺结核例数；Fixed：固定模型图4 活动性肺结核密切接触者居住地与其罹患结核病的相关性

注 n/N：N表示接触涂阳(或涂阴)肺结核患者的接触者例数，n表示N中筛查出活动性肺结核例数；Fixed：固定模型图5 活动性肺结核密切接触者接触患者类型与其罹患结核病的相关性

注 n/N：N表示接触痰菌++及以上(或痰菌±～+)肺结核患者的接触者例数，n表示N中筛查出活动性肺结核例数；fixed：固定模型图6 活动性肺结核密切接触者接触涂阳患者痰菌情况与其罹患结核病的相关性

注 n/N：N表示接触有(或无)空洞肺结核患者的接触者例数，n表示N中筛查出活动性肺结核例数；fixed：固定模型图7 活动性肺结核密切接触者接触患者病灶空洞情况与其罹患结核病的相关性

注 n/N：N表示家属(或非家属)的接触者例数，n表示N中筛查出活动性肺结核例数；fixed：固定模型图8 活动性肺结核密切接触者是否为患者家属与其罹患结核病的相关性

注 n/N：N表示是(或否)与患者同处一室的接触者例数，n表示N中筛查出活动性肺结核例数；fixed：固定模型图9 活动性肺结核患者密切接触者是否与患者同处一室与其罹患结核病的相关性

3.敏感度分析：排除低质量文献后对有统计学意义的影响因素，采用更换模型的方法进行敏感度分析。其中，接触者年龄、接触者居住地、被接触患者类型、被接触患者病灶空洞情况、接触者为患者家属、与患者同处一室和每次接触时间等影响因素间同质，故不予更换模型进行分析。敏感度分析结果显示，被接触涂阳患者痰菌情况、接触者有结核症状[合并OR(95%CI)值分别为4.43(3.24～6.04)、13.52(10.64～17.19)]与原结果[合并OR(95%CI)值分别为3.19(1.37～7.42)、11.41(7.08～18.41)]相差不大，说明排除某些低质量文献和更换效应模型对合并效应量的影响不大，此次Meta 分析的结果稳定，可信度高。

4.偏倚分析：(1)发表偏倚分析：采用失效安全系数法来评价各影响因素是否存在发表偏倚，P值取0.05，结果见表2。失效安全系数均大于50，Meta分析结果较稳定，可认为分析文献不存在发表偏倚。(2)文献库偏倚：采用多渠道、多种数据库资源交叉检索，检索主题词或关键词选择科学，最大限度地减少文献库偏倚。(3)纳入标准偏倚：从研究内容、研究目的、研究设计类型、研究结局、计算OR值的样本量等方面制定纳入标准，客观严密，设定排除标准，减少纳入标准偏倚。

讨 论

目前，国内外对活动性肺结核密切接触者发病影响因素的研究较多，但研究内容欠全面，结果不尽相同。本次Meta分析结果显示，接触者年龄、接触者居住地、被接触患者类型、被接触涂阳患者痰菌情况、被接触患者病灶空洞情况、接触者为患者家属、接触者有结核症状、与患者同处一室和每次接触时间等9项因素与活动性肺结核密切接触者患病相关。

接触涂阳患者，尤其是痰菌++及痰菌++以上患者，每次接触时间大于2 h等均提示肺结核患者对密切接触者的危害程度与患者排菌量多少，排菌时间长短有密切关系[20]。肺部有空洞患者的密切接触者发病率高，与这类患者排菌时间较长，排菌量多有关[12]。因此，加强这些密切接触者的筛查有助于肺结核患者的早发现，早治疗，有利于防止结核病的扩散[9]。儿童和青少年接触者，与其生理和心理的特点，以及免疫力较弱有关，因此，在校学生是结核病防治工作的重点之一。老年接触者因其年龄的增加，免疫功能自然下降，导致潜伏的Mtb重新活跃；同时，其患病后临床症状不明显或为其他肺部病症掩盖，也会造成就诊不及时[21]。居住地为农村的密切接触者发病率高，与农村的生活条件较差及接触者缺乏结核病防治相关知识有一定的联系，同时与医疗资源的可及性差也有一定的关系[8]。家属密切接触者的发病率比非家属高。家庭成员较多承担照顾患者的责任，与患者密切接触的频次多、时间长，在接近传染源时，易直接吸入患者咳嗽的飞沫而引起感染[18]。与患者同处一室是另一个危险因素，居住同一房间的密切接触者与患者的接触时间更长，一般而言关系更亲密，而肺结核的传播途径是近距离飞沫传播。

综上所述，本研究运用 Meta 分析方法，探讨活动性肺结核密切接触者发病的影响因素，结果提示，儿童、青少年和老年接触者、农村接触者、接触涂阳患者、接触“痰菌++”及“++以上”患者、接触有空洞病灶的患者、接触者为患者家属、接触者有结核症状、与患者同处一室、每次接触时间>2 h等是活动性肺结核接触者患病的危险因素，建议做好重点人群密切接触者防治和健康宣教工作，以提高患者的发现和阻断结核病的传播。

[1] World Health Organization. Global tuberculosis control： surveillance, planning, financing. Geneva: World Health Organization, 2014.

[2] 全国第五次结核病流行病学抽样调查技术指导组，全国第五次结核病流行病学抽样调查办公室．2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告. 中国防痨杂志, 2012, 34(8):485-508.

[3] World Health Organization. Global tuberculosis control WHO report 2010. Geneva: World Health Organization, 2010.

[4] Stang A. Critical evaluation of the Newcastle-Ottawa scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies in meta-analyses ．Eur J Epidemiol，2010,25(9):603-605.

[5] 黄建英, 钟球, 周琳, 等．中国肺结核治疗失败影响因素的Meta 分析．中华疾病控制杂志, 2014,18(2):102-107.

[6] 路丽苹, 洪建军, 金晓萍, 等．上海市松江区菌阳肺结核病患者密切接触者发病情况分析．中国初级卫生保健, 2013,27(4): 71-72．

[7] 张天豪, 成诗明, 陈伟, 等. 涂阳肺结核患者家庭密切接触者筛查研究. 中国防痨杂志, 2010,32(11):736-740.

[8] 邵茜, 夏云, 陈世平, 等. 攀枝花市肺结核病人密切接触者肺结核患病及其影响因素分析. 预防医学论坛, 2009,15(5):423-424.

[9] 鞠壮. 涂阳肺结核患者密切接触者筛查情况分析. 中国社区医师, 2011,10(13):383-384.

[10] 陶红兵, 陈璞, 郭石林, 等. 农村活动性肺结核患者密切接触者发病调查. 中国公共卫生,2008,24(6):673-674.

[11] 栾峰. 新诊断痰涂片阳性肺结核病例家庭密切接触者的活动性肺结核患病率调查.中国医药指南, 2012,10(33):517-518.

[12] 杜雨华, 苏汝钊, 范丽英, 等. 涂阳肺结核病人家庭密切接触者X线胸片筛检情况分析. 中国防痨杂志,2009,31(4):189-191.

[13] Kilicaslan Z, Kiyan E, Kueuk C, et al. Risk of active tuberculosis in adult household contacts of smear-positive pulmonary tuberculosis cases. Int J Tuberc Lung Dis, 2009,13(1):93-98.

[14] 陶红兵, 苗卫军, 叶建君, 等. 活动性肺结核病人密切接触者发病因素分析. 中国公共卫生,2009,25(5):526-527.

[15] 李明, 徐海燕. 2007—2011年莱芜市涂阳肺结核患者密切接触者筛查情况分析. 社区医学杂志,2012,10(14):26-27.

[16] 戴志松, 杜永成, 林淑芳, 等. 2009—2012年福建省新登记涂阳肺结核病人密切接触者筛查情况.预防医学论坛, 2013,19(9):691-692.

[17] 周梦雯, 张玲, 谭守勇, 等. 肺结核患者密切接触者结核患病情况调查. 临床肺科杂志,2010,15(2):259-260.

[18] 岳建荣, 郑国琴, 顾美红, 等. 涂阳肺结核病人密切接触者结核感染状况调查与随访.当代医学,2012,18(15):11-12.

[19] 范向阳. 涂阳肺结核密切接触者筛查与随访分析.中国医学创新, 2014,11(14):72-74.

[20] 黎燕琼, 谭守勇, 谭耀驹, 等. 儿童结核病密切接触者结核感染与患病状况分析. 实用医学杂志,2013,29(23):3821-3823.

[21] Lin HH, Murray M, Cohen T, et al. Effects of smoking and solid-fuel use on COPD, lung cancer, and tuberculosis in China: a time-based, multiple risk factor, modeling study. Lancet, 2008, 372(9648): 1473-1483.

(本文编辑：王然 李敬文)

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.03.014

“十二五”国家重大科技专项(2012ZX-10004-903)

528000 广东省佛山市第四人民医院结核病防治科(钟倩红、郭翠弟)，内科(吴智龙)

钟倩红，Email:280084579@qq.com

2015-09-10)