脑转移瘤全脑放疗避开海马的可行性研究

王聪　张国荣

010050　呼和浩特市，内蒙古医科大学附属医院(王聪为内蒙古医科大学2014级硕士研究生)



·论著·

脑转移瘤全脑放疗避开海马的可行性研究

王聪张国荣

010050呼和浩特市，内蒙古医科大学附属医院(王聪为内蒙古医科大学2014级硕士研究生)

【摘要】目的通过统计脑转移瘤的位置与海马的关系，探讨全脑放疗避开海马的可行性，从而指导临床工作。方法回顾性分析110例病理学证实的脑转移瘤患者的临床资料，依据RTOG 0933指南分别在治疗前后的MRI轴位图像上勾画出海马的解剖位置、海马外扩5 mm、10 mm的位置及转移瘤的位置。结果110例患者共424个转移瘤，距离海马5 mm以内的转移瘤数目为14个，占3.3%；且海马的真正解剖边界内没有发生转移瘤。分别于治疗后3个月、6个月随访患者，发现海马解剖边界内没有出现新的病灶。结论海马外扩5 mm以内发生转移瘤的发生率为3.3%，我们认为脑转移瘤患者采用避开海马的放射治疗是可行的，而且患者使用这种治疗方式是可以获益的。

【关键词】脑转移瘤；放射治疗；神经认知功能；避开海马

随着恶性肿瘤患者生存期的延长，脑转移瘤的发病率也在不断上升。目前，脑转移瘤的治疗更加强调提高生活质量和保护神经认知功能。射线除杀灭肿瘤细胞外，也可能对周围正常细胞产生不良作用[1]。海马双侧或单侧放射损伤会影响学习和记忆的形成[2]，出现认知功能异常，进而影响生活质量。全脑放疗时避开海马对脑转移瘤患者可能会延迟发作或减少发作频率，和降低神经认知功能(NCF)下降的风险，而不影响颅内疾病控制。本研究量化海马回避区内的转移瘤的百分比，探讨全脑放疗避开海马的可行性。

1资料与方法

1.1一般资料选取内蒙古医科大学附属医院2015年1月至2016年1月收治的110例患者进行回顾性分析，其中男64例，女46例;年龄39～84岁，中位年龄61岁；KPS平均分为(73.4±1.5)分。原发肿瘤均经病理学证实，其中肺癌70例(63.6%)，乳腺癌16例(14.5%)，宫颈癌5例(4.5%)，肾癌4例(3.6%)，黑色素瘤3例(2.7%)，其他12例(10.9%)，脑转移病灶均经增强MRI证实，其中单发30例(27.3%)，多发80例(其中2个病灶19例，3个病灶17例，≥4个病灶44例，分别占17.3%，15.5%，39.9%)。

1.2方法复阅110例患者的核磁图像数据，图像设置传至Pinnacle治疗计划系统(Philips放射肿瘤学系统)分别于治疗前后用同样的方法勾画海马和转移瘤。在增强核磁的T1加权像的轴位图像上勾画海马和转移瘤。

1.2.1勾画海马:前界包括整个海马头由颞角来分界，海马划定从杏仁核被钩的凹槽的颞角划定，由海马神经纤维形成的细线，或一条线的内侧颞角直环池的最前部分形成。侧界由颞角的脑脊液来界定。同样，内侧边界延伸到脑脊液的钩和环池。其次，海马尾由穹窿脚分界。海马被勾画后，由此产生的感兴趣的区域扩大是用来创建三维的边界在海马周围的距离为5 mm、10 mm。

1.2.2勾画转移瘤：转移瘤是由具有增强组织的转移疾病的典型特征包括中心坏死和肿块形成。记录转移瘤在脑实质内的位置和与海马的距离。

1.3统计学分析应用SPSS 17.0统计软件，采用二元逻辑回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1依据转移瘤与海马的距离，通过原发灶的类型进行分类110例患者共424个转移瘤，其中有9个患者在距离海马5 mm以内出现转移瘤，发生的概率为8.2%，95%的可信区间为3.1%～13.3%，且无1例发生在海马的真正解剖边界内。并分别于治疗后3个月、6个月随访患者，发现海马解剖边界内没有出现新的病灶。见表1。

表1　转移瘤与海马的距离(依据原发灶)　例(%)

2.2依据转移瘤与海马的距离，通过转移瘤的数目进行分类424个转移瘤中有14个转移瘤发生在距离海马5 mm以内，占3.3%，且无1个发生在海马的真正解剖边界内。并分别于治疗后3个月、6个月随访患者，发现海马解剖边界内没有出现新的病灶。见表2。

表2　转移瘤与海马的距离(依据转移瘤数目)　个(%)

2.3转移瘤位置分布共424个转移瘤，且分布于不同的位置，其中额叶105个病灶(24.8%)，颞叶70个(16.5%)，顶叶54个(12.7%)，枕叶81个(19.1%)，小脑66个(15.6%)，基底节区17个(4.0%)等。见表3。

表3　转移瘤位置分布　%

2.4二元逻辑回归分析年龄、性别、原发灶类型和转移瘤数目对距离海马5 mm以内转移瘤发生率，差异无统计学意义(P>0.05)。

3讨论

脑转移瘤在所有脑肿瘤中所占比例很高，且近年来发病率有逐年上升趋势[3]。脑转移标志着疾病已发展到晚期，其治疗效果差，病情发展快，未经治疗的患者平均生存期为1～3个月[4]。但是随着影像诊断和现代放疗技术的不断进步，尤其是随着MRI技术的改善和广泛应用，脑转移瘤的诊断可达到80%～90%[5]，使脑转移瘤患者得到早期诊治，延长其生存期。因此，脑转移瘤的治疗目的不仅是改善患者的临床症状、提高肿瘤的局部控制率、延长生存时间而且要保护患者的认知功能进而提高生活质量、改善预后。

全脑放疗一直是脑转移瘤的主要治疗方法，目前仍是多发脑转移瘤(>3个)和对放射线敏感的原发灶肿瘤(肺癌、乳腺癌等)的标准治疗方式。放疗导致血管内皮细胞受损、脑水肿的发生、脑白质脱髓鞘改变等，从而引起认知功能障碍[6]。放疗可能会导致剂量依赖性、延迟性的神经系统并发症，较高的单次剂量可能带来严重的晚期神经认知功能毒性[7]，出现认知功能障碍，进而影响生活质量。

近年来，作为放射相关损伤重要部位的神经干细胞逐渐被重视[8]，这种多能干细胞群主要分布在海马，具有迁移和增殖能力，并可能作为脑组织损伤后的储备细胞参与脑损伤修复。放疗导致的海马神经干细胞的损伤表现为反应迟钝、学习能力及记忆力下降等认知障碍。海马是成对的大脑结构，位于颞叶的内侧、侧脑室颞角外侧，由齿状回和海马区组成，属于边缘系统。其在脑功能中的主要作用是合作学习、信息的整合和检索，对于新记忆的形成也是必不可少的[9]。全脑放疗因无法避开海马，可致其损伤。因此需要选择个体化治疗方案，尽量避开海马神经干细胞，防止神经认知功能的下降，进而改善患者的生存质量。有研究显示认知评分与脑转移患者生存期的改善呈正相关[10]。

因此近年来许多研究表明，避开海马的全脑放疗可以使用不同的放射治疗系统如直线加速器(LINAC)为基础的调强放射治疗，螺旋断层放疗或容积调强弧形治疗(VMAT)[11]。此外，肿瘤放射治疗协作组(radiation therapy oncology group， RTOG)0933研究项目[12]尝试在对脑转移瘤患者采用调强放射治疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT)技术保护海马结构，使海马结构2 Gy/次的平均标准化组织剂量(mean normalized tissue dose，NTDmean)从37.5 Gy降低到7.8 Gy；这项研究目前进入分析海马结构放射剂量的限制对认知功能影响的研究阶段。

基于我们的研究110例患者中，共424个转移瘤。我们观察到424个转移瘤中有14个(3.3%)发生在距离海马5 mm以内，大部分(96.7%)都发生在距离海马>5 mm的地方，且无1例发生在海马的真正解剖边界内。仅有8.2%的患者(95%的可信区间为3.1%～13.3%)的脑转移瘤发生在距离海马5 mm以内。国外Gondi等[13]研究表明3.0%的转移瘤发生在距离海马5 mm以内，另外Ghia等[14]的研究表明3.3%的转移瘤发生在距离海马5 mm以内，我们与他们的结果相似。此外，我们也分析了转移瘤在脑实质内的位置，发现大部分都分布在额叶、枕叶、颞叶、顶叶及小脑。其他文献报道约80% 的脑转移病灶位于脑叶，其次可转移至小脑、脑干[15]，结果相似。并且于治疗后3个月、6个月随访患者，发现海马解剖边界内没有出现新的病灶。假定95%的可信区间的上限13.3%的患者使用避开海马的全脑放疗后，海马周围5 mm处发展为脑转移瘤，很显然86.7%的患者采用避开海马的全脑放疗是获益的。然而海马回避区域颅内出现新的病灶，我们也可以通过放射外科进行救助，大量的文献表明，脑转移瘤使用放射外科治疗后有很高的肿瘤局部控制率[16,17]，尤其是对于复发的或全脑放疗后新的转移灶，放射外科可以重复使用。并且立体定向放射外科治疗(伽玛刀)定位精准，使肿瘤靶区得到高剂量的适形照射,而对周围的正常组织损伤较小,可以很好的保护患者的认知功能，因此立体定向放射外科这种微创技术现在已经成为最广泛的脑转移瘤的局部治疗方式，我们可以使用立体定向放射外科治疗脑转移瘤，从而更好的保护患者的认知功能[18]。

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14Ghia A, Tome WA, Thomas S, et al. Distribution of brain metastases in relation to the hippocampus: implications for neurocognitive functional preservation. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2007,68:971-977.

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(收稿日期：2016-03-01)

【中图分类号】R 730.55

【文献标识码】A

【文章编号】1002-7386(2016)09-1312-03

通讯作者：张国荣,010050呼和浩特市，内蒙古医科大学附属医院放疗科；

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.09.009

项目来源：内蒙古医科大学附属医院重大科研项目(编号：NYFY ZD 2014018)

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