伏立康唑引起肝功能损害1例报道

王文欣+钱春艳+蔡小军

摘 要 本文报道临床药师参与治疗的1例肺曲霉菌感染合并药物性肝损老年患者，临床药师从抗感染药物的选择、给药剂量、不良反应监测等方面为患者制定个体化给药方案及进行药学监护，并进行分析总结。临床药师与医生共同组成治疗团队，有利于提高临床治疗水平，促进合理用药。

关键词 伏立康唑 临床药师 肺曲霉病 药学监护

中图分类号：R978.5 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2016）07-0078-03

A case report on the damage of liver function caused by voriconazole

WANG Wenxin1*， QIAN Chunyan2， CAI Xiaojun3（1. Chinese Medicine Hospital of Jintan City， Changzhou 213200， China； 2. The First Peoples Hospital of Changzhou，

Changzhou 213000， China； 3. Wuxi Peoples Hospital， Wuxi 214194， China）

ABSTRACT A case of patient with pulmonary aspergillosis and drug-induced liver damage was reported， to whom clinical pharmacists participated in the treatment. The clinical pharmacists helped the doctor develop an individualized dosing regimen for the patient from various aspects such as the selection of antimicrobial agents， the dosage and the monitoring of the adverse drug reactions and carried out pharmaceutical care， and meanwhile analyzed and summarized this case. The participation of clinical pharmacists can be of benefit to improving the treatment level and promoting the rational use of drugs.

KEY WORDS voriconazole； clinical pharmacist； pulmonary aspergillosis；Pharmaceutical care

曲霉菌是一种常见的真菌，会导致一系列临床综合症的发生。最常见的为肺曲霉菌，多发生在慢性肺部疾病基础上。曲霉感染后患者无特异临床表现，诊断困难，误诊、漏诊率高，不及时有效治疗致使感染播散，病情凶险，病死率高。目前在临床己广泛使用的抗真菌药物有伊曲康唑、伏立康唑等，但抗真菌药物的大量使用不可避免地引起药物的不良反应。因此临床药师参与药物方案的制定，提供药学服务，有利于提高临床治疗水平，促进合理用药。本文通过实例说明临床药师参与临床药物治疗的重要意义。

1 病史摘要

患者，男性，83岁，因“反复咳嗽咳痰气喘20余年，加重伴发热10余天”入院。患者近20余年反复咳嗽咳痰，痰呈白黏样，无血丝血块。加重时有黄脓痰，无脓臭味，静置不分层。每年发作2～3次，每次1～2周。患者有气急，活动后更加明显。近10余天来感冒后症状明显加重，伴发热，体温38 ℃左右。外院胸部CT示慢支、肺气肿、感染改变，右肺中叶局部支气管扩张可能，左肺上叶陈旧性炎症可能性大。患者既往无药物食物过敏史，有高血压病史，吸烟史20年，1包/d，已戒烟。

1） 体格检查 体温36.5 ℃，心率120次/min，呼吸25次/min，血压155/81 mmHg。呼吸促。口腔黏膜无溃疡，咽无充血，扁桃体无肿大，气管居中，甲状腺不肿大。桶状胸，两侧呼吸运动对称，肋间隙增宽。双肺叩诊过清音。双肺闻及密布呼气相哮鸣音，散在湿啰音。余无异常。

2） 辅助检查 肝功能：白蛋白26.3 g/L；动脉血气分析（吸氧浓度29%）：pH 7.29，PaCO2 87 mmHg，PaO2 66 mmHg；心电图、腹部B超未见异常；胸部CT：慢支、肺气肿、感染改变，右肺中叶局部支气管扩张可能，左肺上叶陈旧性炎症可能性大。

3） 入院诊断 慢性阻塞性肺病伴急性加重，呼吸衰竭，心功能不全，高血压病。

入院后予哌拉西林他唑巴坦加阿奇霉素抗感染治疗，同时化痰平喘治疗。治疗过程中患者体温上升，白细胞计数、中性粒细胞计数和C反应蛋白等感染指标上升。提示患者抗感染效果不佳。入院第7 d，胸部CT示左肺上叶网络状模糊影，部分空洞内见环形，疑似曲霉菌感染。G试验结果阴性。2次痰培养曲霉菌生长，药敏提示对伏立康唑、两性霉素B、卡泊芬净等敏感。临床诊断为肺曲霉菌病。药师建议予以伏立康唑片200 mg口服bid治疗，该患者肝功能肾功能基本都正常，伏立康唑口服生物利用度高，选择口服或是静脉用药均可，首剂加倍。服用伏立康唑片72 h后，患者体温恢复正常（图1），白细胞计数、中性粒细胞计数、C反应蛋白等感染指标下降，提示抗感染治疗有效（表1）。患者服用伏立康唑片12 d后监测患者肝功能谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）较之前有所上升51 U/L），可能与口服伏立康唑相关。予加用异甘草酸镁注射液保肝治疗。服用伏立康唑16 d后ALT上升至108 U/L。药师认为虽然ALT指标并未升至很高，但该指标呈升趋势明显，可能存在药物相关性肝功能损害，考虑伏立康唑可能性最大建议停用伏立康唑。医生采纳，停用伏立康唑并给予加强保肝治疗，监测肝功能，待肝功能恢复正常后继续抗真菌治疗。

2 分析与讨论

该患者有慢性基础疾病的发病危险因素，具有肺部感染的症状及体征；广谱抗菌药物治疗无效；影像学提示疑似肺曲霉病；2次合格痰培养均培养出曲霉菌。综上所述该患者肺曲霉病的诊断达到临床诊断，采取必要的抗曲霉治疗。

肺曲霉菌感染首选药物为伏立康唑[3]。伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14 a-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用。伏立康唑口服生物利用度可达90%，约80%由肝脏代谢；该药常见的不良反应有视觉障碍、皮肤反应等，但而该药引起的肝功能损害为临床使用中最为关注的药物不良反应，值得庆幸的是该药引起的肝功能异常，在停药后通常是可以恢复的。本例患者在服药期间就出现了该药引起肝功能异常，在权衡治疗与安全性之间的利弊后，药师认为在患者谷丙转氨酶升高不多时，可考虑不停用伏立康唑，但需密切关注患者的肝功能，在发现患者谷丙转氨酶有明显上升的趋势时，药师认为还是有必要立即停用伏立康唑。

3 下一步治疗建议及结果

该患者因为药物引起肝功能损害已经停药，但抗真菌治疗还是需要继续进行。药师认为目前棘白菌素类抗真菌药如卡泊芬净及多烯类抗真菌药物两性霉素B及其脂质体可作为该患者替代治疗的选择。考虑两性霉素B脂质体注射液价格较高，在本医疗机构没有，需患者自费购买使用，且两性霉素B脂质体注射液不良反应发生率较高。因此药师认为卡泊芬净可作为该患者替代治疗的选择[4]，卡泊芬净对曲霉菌具有较好的抗菌活性，是肺曲霉菌病的备选治疗方案[5]。停用伏立康唑后药师建议使用卡泊芬净治疗，有研究表明伏立康唑和卡泊芬净都是目前临床上治疗肺曲霉菌病的有效且安全的药物，卡泊芬净的安全性较之伏立康唑更佳[6]。但临床医生考虑到卡泊芬净仅有静脉制剂，价格相对较高，未采纳药师意见。该患者经保肝治疗后，转氨酶恢复正常。临床医生予继续口服伏立康唑治疗，并予以出院，告知患者每周监测肝肾功能。出院后患者继续治疗，病情稳定，监测肝肾功能正常。

4 结语

在患者用药期间，药师重点关注患者肝功能，及时发现药物不良反应，并结合临床实际情况，及时正确对患者的用药进行指导。通过此例病例，药师认为那些经肝脏代谢药物，其主要会对肝脏损害，对肝功能的监测是毋庸置疑的，但当出现可能是该药引起的肝损害时，是不是需要立即停用该药呢？答案也许不是肯定的，在停用前，我们应适当考虑到患者的临床症状是否因药物的使用而得到明显改善，在权衡利弊之后再决定处理方案。在临床上没有绝对正确或错误的方案，而是存在能否优化的问题。

参考文献

[1] 慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治专家组. 慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治中国专家共识（2014年修订版） [J]. 国际呼吸杂志， 2014， 34（1）： 1-11.

[2] 中华医学会呼吸病学分会感染学组， 中华结核和呼吸杂志编辑委员会. 肺真菌病诊断和治疗中国专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志， 2007， 30（11）： 821-834.

[3] 张静， 何礼贤. 侵袭性肺真菌病诊治指南解读[J]. 中国药物应用与监测， 2011， 8（5）： 261-264.

[4] 蔡木禹， 林朝仙， 黄雯雯. 卡泊芬净治疗重症监护患者侵袭性真菌感染对氟康唑无效/不能耐受的疗效分析[J]. 中国药房， 2010， 21（24）： 2260-2262.

[5] 陈辉， 刘维达. 新型抗真菌药物卡泊芬净及其在临床的应用[J]. 国外医学皮肤性病学分册， 2005， 31（1）： 9-11.

[6] 张帆. 伏立康唑和卡泊芬净治疗侵袭性肺曲霉病的回顾性分析[D]. 济南： 山东大学， 2011.