例析导向基在有机合成中的应用

吴春峰 高晓莹 邓善银

摘 要：命题者常以某种物质的实际工业制备为背景，通过新颖的构思、巧妙的设计将一些重要的合成思想和策略与中学阶段学生熟知的官能团转化流程融为一体。教师应该加强钻研，注重命题的真实性，选择性地向学生展现某些有机合成的真实面貌，这样才更利于学生创造力的培养和综合素养的提高。

关键词：导向基；有机合成；官能团转化流程

纵观近几年各地的高考试题，以碳负离子来构建碳—碳键的有机合成试题反复出现[1]。2014年的流程式高考有机合成试题在命题方面出现一个新的亮点——利用基础原料结合相关信息通过构建碳—氮键来合成胺类目标分子。笔者在整合这类合成试题时，发现其中一道试题在设计上存在值得商榷的问题，据此谈谈自己浅显的看法，并通过引入导向基顺利解决了问题。

题目：[2014年 浙江省理综高考第29题（6）]某兴趣小组以苯和乙烯为主要原料，采用以下合成路线合成药物普鲁卡因，如图1。

（6）通常采用乙烯为原料制得环氧乙烷后与X反应合成D，请写出以乙烯为原料制备X的合成路线（无机试剂任选）。

一、试题分析与商榷

该题以普鲁卡因的工艺流程路线为情境，通过精心设计将物质的推断、信息的甄别与使用、合成路线的设计融为一体，考查学生解决实际问题的能力。通过合理的切断，采用逆向合成分析易推断出X为二乙胺（CH3CH2—NH—CH2CH3）。如何合成二乙胺呢？大部分学生想到在碳—杂原子（氮）处切断得到相应带相反电荷的合成子CH3CH2 和 NH ，结合题给信息卤代烷氨解法推出对应的合成试剂为CH3CH2Br和氨气，得到相应的合成路线（图2）。

针对该合成路线，有学生提出既然卤代烃（溴乙烷）能与氨在一次取代的基础上再进行二次取代得到合成产物二乙胺，若按照该反应的原理应该能进行第三次取代得到三乙胺，导致产物二乙胺中混有较多杂质且产率很低，该合成路线不太合理需改进。也有同学提出可以通过控制溴乙烷和氨的投料比使反应停留在第二步取代，果真如此吗？笔者通过查阅文献发现卤代烷氨解法合成乙胺涉及的反应如下[2]：

该反应的机理为亲核取代反应，由于乙基的供电子效应使得产物一级胺的亲核性增强，会进一步烷基化生成更加复杂的二级胺、三级胺和季铵盐，只有在合成位阻较大的胺时才可以获得较好的产率。溴乙烷与氨气反应生成乙胺、二乙胺、三乙胺和季铵盐，不会停留在二乙胺这一步。结合文献分析，此法生成物复杂、分离工艺不便而难以发展。笔者认为本题预设的合成路线与目前生产实际脱节，建议命题者在命题时回避该知识，采用给予其他相关信息来合成，对学生后续学习的正确知识的输入起到更好的引导作用。目前合成胺类物质更加常见的方法是通过和羰基化合物反应来代替烷基化。通过羰基化合物反应生成亚胺，再进行还原胺化，这是制备胺类化合物的最为重要的方法。譬如给出以下拓展信息后（如图3），让学生利用乙烯为基础有机原料来合成二乙胺。

利用羰基化合物与氨或胺类物质反应，此类反应通常只发生一次，大多数时候不会再次发生，因为生成的产物亚胺比原料胺的亲核性低很多，这一反应特征是有别于胺与卤代烷的烷基化反应的，此时我们只需将得到的亚胺化合物还原为目标胺分子即可。譬如合成CH3CH2NHCH2CH3分子，结合信息应用C—N键的切断前，需要引入碳—氮双键构成亚胺，在氨基的α-C上“借”一个双键，使得反应在特定的位置进行，反应完成后再“还”，即还原其原来的面目，将“借”来的基团去掉。上述策略在有机合成中称之为导向基引入。本题借助导向基可得如图4所示的合成路线[3]：

在有机合成路线的设计中，经常需要用到导向基来引导原子或原子团进入到某些（个）特定的位置，使反应定向进行，然后再将导向基消除，得到合成产物。它既可由专门的官能团起作用而导向；也可以利用堵塞基的堵塞作用对特定位置进行导向；或者利用活化作用（钝化作用）而导向的活化基（钝化基）进行导向。纵观近几年的流程式高考有机合成试题，2014年福建卷、2014年全国新课标卷等均涉及导向基在有机合成中的选择性控制，高中化学竞赛也常涉及该合成策略的考查，有必要将这部分知识稍加介绍，拓宽视野。

二、例析导向基在有机合成中的应用

（一）钝化导向基

例 1 [2014 年福建高考第32 题（4）节选]叶酸是维生素B族之一，可以由下列甲、乙、丙三种物质合成。如图5，甲可以通过下列路线合成（分离方法和其他产物已经略去）：

步骤Ⅰ和步骤Ⅳ在合成甲过程中的目的是 。

分析：该问题提供的参考答案为：保护氨基。笔者认为由于氨基对苯环的推电子的共轭效应（+C），使得苯环的邻、对位的电子云密度增大，一般氨基在苯环的亲电取代反应中是很强的邻、对位取代基。但若未设计步骤Ⅰ而直接进行步骤Ⅱ的甲酰化反应时，由于苯环上的氨基存在，氨基上的孤电子对先与催化剂AlCl3作用形成配合物，使氨基失去活性（钝化），变成间位定位基，使得亲电取代将发生在间位。所以苯胺在进行Gattermann-Koch甲酰化反应时，必须先引入乙酰基将氨基保护起来，机理见图5[4]。且苯环上有强给电子基的—OH、—NH2的芳香化合物往往得不到芳醛，这是由于生成的芳醛，其醛基活性大，可继续发生加成反应[5]。综上，将氨基转化为乙酰氨基通过钝化来降低氨基的活性，才能在苯环上只引入一个甲酰基且为氨基的对位；并且避免了氨基与醛基的继续反应，从这个意义上说，转化氨基也可看成是防止氨基反应而进行保护。反应机理如图6所示。

评价：官能团的保护一般是指有机物中有多个化学性质相似（或相同）的官能团，在遇到某一试剂时可能同时反应，而实际合成只需要其中的某个官能团反应，因此往往必须使用保护基团将暂不参加反应的官能团保护起来，反应结束后再恢复。笔者认为此处进行Gattermann-Koch反应时，转化氨基既能达到防止氨基参与反应而进行保护，也可以对苯环上甲酰化的位置进行导向与控制，减少副反应。

（二）活化导向基

例2 [2006年全国高中学生化学竞赛第10题] 以氯苯为起始原料，用最佳方法合成1-溴-3-氯苯（限用具有高产率的各反应，标明合成的各个步骤）。

分析：在三卤化铁作催化剂时，苯与氯单质、溴单质可以发生亲电取代反应，生成一卤代苯、二卤代苯等。二卤代苯主要是邻位和对位取代产物[6]，可见卤素是一个邻、对位定位基。本题产物中的氯原子和溴原子互居间位，可以推测需要在氯原子的对位引入一个新的邻、对位定位基，且定位效应需比卤素原子强。由于产物中没有这个定位基，所以在合成中引入，在任务完成后再去掉，即“召之即来，挥之即去”。联系所学知识可以在氯原子的对位引入氨基活化其邻位的氢原子，使其更易取代（通过活化作用起导向作用）。由于氮原子与苯环的共轭作用，使得氨基的邻位、对位的致活作用太强，溴代时容易在邻位引入两个溴取代基。此时可以在氨基上引进吸电子基团—乙酰基，使得氮原子与苯环的共轭作用减弱，对邻位的致活作用适中，进行一溴代反应后再行脱除酰氨基。具体合成路线见图7。

评价：该合成路线的设计通过活化导向基氨基使得苯环致活，然后将其转化为乙酰氨基，使苯环的活性适中，溴代时可以将一个溴原子导至一个固定位置。

（三）堵塞基

例 3 [2015年上海徐汇区一模第9题节选]化学物Ⅰ是治疗失眠症药物雷美替胺的中间体，其合成路线如图8（其中A～E的合成步骤省略）。

若合成路线中未设计加Br2这一步反应，则化合物I中可能混有杂质，该杂质同样含有一个六元环和两个五元环，其结构简式为

。

分析：顾名思义，堵塞基就是通过封闭特定位置起导向作用的一类基团。本题的F→G引入两个溴取代基，然后就进行傅克反应（Friedel—Crafts reaction），这样酰基只能引入到苯环的某一特定位置，若缺少F→G这一步设计，可想而知酰基引入的位置还有其他位置，这样就形成了副产物（杂质）。结合题设信息，该杂质同样含有一个六元环和两个五元环，问题迎刃而解，结构简式为■。

评价：合成路线的设计经常需要对特定的位置加以封闭，通过引入特定的基团达到“先来居上”的效果，待反应完成后再设法消除。

并非任何基团都能在合成过程中起到导向定位作用，要起到这种作用，在导向基的“借”与“还”上还需要满足“八字方针”，即“招之即来，挥之即去” [7] 。导向基的引入在直链有机物和芳环有机物的合成中均可能涉及，该控制策略在芳环化合物的合成中更加常见，本文通过相关例题作了一些浅显思考，期望与同行一起分享。

三、结语

有机合成往往需要综合考虑多种合成策略才能形成合理有效的路线设计。本文讨论的导向基在合成中的应用虽然在教学大纲和考试大纲中不作要求，但是命题者常以某种物质的实际工业制备为背景，通过新颖的构思、巧妙的设计将一些重要的合成思想和策略与中学阶段学生熟知的官能团转化流程融为一体，彰显命题者的匠心独具，很好地体现了课程改革的新理念和高考改革的新举措。教师应该加强钻研，注重命题的真实性，选择性地向学生展现某些有机合成的真实面貌，而不是只顾分析一些 “标准答案式”“教条式”的合成路线，这样才更利于学生创造力的培养和综合素养的提高，若将教学中“偶遇”的一些重要合成思想和策略通过典例进行归类、分析与讨论，对学生来讲具有重要的认知价值。

参考文献：

[1] 吴春峰，高晓莹. 浅析碳负离子在构建有机分子碳—碳键中的应用[J]. 化学教学，2014（9）：69.

[2] 曾昭琼. 有机化学[M]. 北京：高等教育出版社，2004：90.

[3] 开原化肥厂. 常压气相催化法生产二乙胺简介[J]. 辽宁化工技术通讯，1973（4）：55.

[4] 唐晓飞. 几种芳香醛的合成工艺研究[D]. 青岛：青岛科技大学，2014.

[5] 赵莹，谭晓燕，汤林，等. AlCl3在催化有机化学反应中的应用方式及其原理[J]. 化学试剂，2004，26（2）：82.

[6] 王祖浩. 普通高中课程标准实验教科书·化学（有机化学基础）[M]. 南京：江苏教育出版社，2008：51.

[7] 巨勇，席婵娟，赵国辉. 有机合成化学与路线设计 [M]. 北京：清华大学出版社，2007：69-82.