早卵泡期长效长方案中Gn剂量与临床结局之间的关系探讨

苏 琼，伍琼芳

（江西省妇幼保健院生殖中心，江西 南昌 330006）

早卵泡期长效长方案中Gn剂量与临床结局之间的关系探讨

苏 琼，伍琼芳

（江西省妇幼保健院生殖中心，江西 南昌 330006）

目的探讨早卵泡期长效长方案中促性腺激素（gonadotropin，Gn）的剂量与临床结局之间的关系，以明确在早卵泡期长效长方案中是否存在超促排卵的最佳Gn剂量范围。方法选取2014年6月～2015年11月在我院生殖中心行IVF-ET助孕的患者，年龄20～35岁，卵巢反应预测正常（8≤双侧窦卵泡数≤15，基础FSH≤10）。均采用早卵泡期长效长方案降调节，根据临床经验按其超促排卵过程中所用促性腺激素总量的差异将其分为四组，A组：Gn总量≤1200 IU；B组：1200 IU＜Gn总量≤2400 IU；C组：2400 IU＜Gn总量≤3600 IU； D组：Gn总量＞3600 IU。分别比较四组之间一般临床特征、Gn总量、HCG日血清性激素水平、HCG 日子宫内膜厚度、获卵数、2PN 受精率、优胚率、种植率、临床妊娠率、中重度OHSS发生率等的差异。结果四组患者间的一般临床特征、2PN受精率、优质胚胎率，差异无统计学意义（P＞0.05）；Gn总天数、HCG日LH水平、HCG日P水平、HCG日E2水平，平均获卵数之间，差异有统计学意义（P＜0.05），四组患者种植率A组≈B组＞C组＞D组，临床妊娠率A组＞B组＞C组＞D组，全胚冷冻率B组＞A组＞C组＞D组，差异有统计学意义（P＜0.05）；早期流产率C组＞B组＞A组＞D组，中重度OHSS率B组＞A组＞C组，但组间差异无统计学意义。结论早卵泡期长效长方案中Gn总剂量在2400IU以下的患者Gn天数少，临床妊娠率和种植率高。

早卵泡期长效长方案；促性腺激素剂量；临床妊娠率；中重度OHSS率

控制性卵巢刺激（Controlled Ovarian Stimulation，COS）既是体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）技术中重要的组成部分，亦是其关键的一环。COS的目的是期望获得理想的卵泡数、成熟卵母细胞数，增加胚胎冻存的机会，提高临床妊娠率，理想的COS是安全、经济、有效的[1]。近年来，在IVF-ET技术中为了获得更多的卵子从而获得更高的临床妊娠率，Gn剂量较往年有明显增加，而这也同时增加了一些IVF-ET并发症如OHSS发生率的风险。本研究回顾性分析于我院接受IVFET治疗的患者的Gn用量对临床结局的影响，以此探讨Gn剂量与临床结局之间是否存在正相关、COS是否存在最佳Gn剂量范围，既能获得较满意的临床结局且有较低的并发症发生率。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年6月～2015年11月在我生殖中心行IVF-ET助孕的患者，年龄20～35岁，卵巢反应预测正常（8≤双侧窦卵泡数≤15，基础FSH≤10）。均采用早卵泡期长效长方案降调节，根据临床经验按其超促排卵过程中所用促性腺激素总量的差异将其分为A组：Gn总量≤1200 IU；B组：1200IU＜Gn总量≤2400IU；C组：2400IU＜Gn总量≤3600IU； D组：Gn总量＞3600IU。

1.2 方法

1.2.1 早卵泡期长效长方案

患者于月经第2天肌肉注射长效达菲林（法国博福-益普生公司）3.75 mg， 降调节33～38天 行B 超及内分泌检查， 若垂体完全降调节（子宫内膜厚度≤5 mm，血清FSH＜5IU/l，黄体生成素LH＜5IU/l，E2＜50 pg/mL），注射rFSH，双侧窦卵泡数＞10个者，果纳芬112.5 IU；双侧窦卵泡数＜10个者，果纳芬150 IU启动；用药5天 后，根据卵巢的反应（B 超及E2水平），调整Gn 剂量，必要时可加用rLH或者hMG（卵泡发育较慢或E2升高幅度慢时）； 之后每1～2天 监测1 次卵泡发育情况（B 超及E2水平），相应地调整Gn用量；直至HCG 注射日止。

1.2.2 黄体支持及妊娠结果判定

取卵当天给予黄体酮80 mg/d 肌肉注射或者雪诺同90 mg/d阴道给药，移植后13天验尿HCG 或查血HCG 确定是否生化妊娠，移植后1 个月行B 超检查见胚芽及心搏诊断为临床妊娠，并同时确定孕囊数。并继续打黄体支持至孕10 周以上。

1.3 观察指标

观察各组患者的一般情况及各项对比指标，包括年龄、不孕年限、基础血清性激素水平、Gn总量、HCG 日血清性激素水平、HCG 日子宫内膜厚度、获卵数、2PN 受精率、优胚率、种植率、临床妊娠率、OHSS 发生率等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0 统计软件对数据进行分析，计量资料以“±s”表示，采用t检验；计数资料以百分数（%）表示，采用x2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

本研究共纳入早卵泡期长效长方案1401个周期，其中A组106个周期，B组690个周期，C组458个周期，D组147个周期。

2.1 四组患者的基线水平比较

四组患者的年龄、不孕年限、基础FSH、 E2、LH，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 四组患者的实验室数据比较

四组患者的Gn总天数、HCG日LH水平、HCG日P水平、HCG日E2水平，平均获卵数之间，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 四组患者的临床结局比较

四组患者种植率A组≈B组＞C组＞D组，临床妊娠率A组＞B组＞C组＞D组，全胚冷冻率B组＞A组＞C组＞D组，组间差异有统计学意义；早期流产率C组＞B组＞A组＞D组，中重度OHSS率B组＞A组＞C组，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表1 不同剂量组的基线水平比较

表2 不同剂量组实验室数据比较

表3 不同剂量组临床数据比较

3 讨 论

COS是IVF-ET的关键的步骤之一，通过理想的Gn剂量和个体化的刺激方案最终既能获得满意的临床结局且没有或只有很轻的并发症，同时治疗费用最低一直是我们生殖医生所追求的[2]。IVF-ET中应用大剂量Gn促排是否能获得更好的临床结局，现今并无定论。有学者报道增加Gn 剂量虽然可以增加获卵数、降低周期取消率，但并不能提高受精率和妊娠率[3]。Haffmann[4]等认为增加Gn 的用量（450 U/d）能提高E2峰值水平，增加获卵数和胚胎数、降低周期取消率，提高临床妊娠率。董梅[5]等的研究认为随着促排卵药物剂量增加，获卵数增多，存在正相关性，但是过高的Gn 用量反而会导致妊娠率的降低，大剂量Gn可降低受精胚胎的发育潜能。

本研究中，随着Gn剂量增加，四组间的Gn天数递增，差异有统计学意义（P＜0.05）。平均获卵数B组＞A组＞C组＞D组（P＜0.05），这说明在一定范围内增加Gn剂量能够提高获卵数，但当Gn剂量超过这一范围时，获卵数反而下降。A、B两组与C、D两组间的2PN受精率以及优质胚胎率并无显著性差异，但C、D两组的临床妊娠率却显著低于A、B两组，这可能与大剂量促排卵药物对卵母细胞质量和发育潜能、子宫内膜容受性等存在负面影响有关[6]。大剂量G n对卵母细胞正常的减数分裂、发育潜能和表观遗传修饰产生影响，不利于卵母细胞的质量[7]。过量的FSH 会干扰卵母细胞正常减数分裂，导致卵母细胞染色体畸变，非整倍体形成。OHSS为IVF-ET技术中最危险而又常见的并发症，其发生概率与患者卵巢储备、身体质量指数、患者对Gn的敏感性以及Gn剂量等密切相关，本研究中中重度OHSS率B组＞A组＞C组，组间差异无显著统计学意义，且三组的中重度OHSS发生率均低，说明在早卵泡期长效长方案降调节中低Gn剂量卵巢刺激的中重度OHSS发生率低。

综上所述，本研究认为，在应用早卵泡期长效长方案降调节的卵巢功能正常的患者中，在一定范围内增加Gn剂量能获得更多的卵子，超过这一剂量范围则获卵数减少。Gn剂量对受精率及优质胚胎率无明显影响，但可通过影响患者体内的激素水平、子宫内膜的容受性等从而影响胚胎种植率及临床妊娠率。本研究显示Gn总剂量在2400 IU以下的患者Gn天数少，临床妊娠率和种植率高。因此，在此类患者的超促排卵过程中，将Gn总剂量控制在2400 IU以下为最佳，既可以减少对患者的卵巢刺激，降低患者的治疗费用，节省患者的治疗时间，又能保证较高的临床妊娠率和种植率。

[1] 李尚为,李小红.理想的促性腺激素(剂量)刺激 [J]. 生殖医学杂志,2008,17(6):417-418.

[2] Cedrin-Durnerin I, Bstandig B, Herve F, et al. A comparative study of high fixed-dose and decremental-dose regimens of gonadotropins in a minidose gonadotropin-releasing hormone agonistflare protocol for poor responders[J] . Fertil Steril, 2000, 73(5): 1055-6.

[3] 龚 瑜,白晓红,吕 睿,等.体外受精-胚胎移植中影响胚胎种植因素的多因素非条件logistic 回归分析[J].中华妇幼临床医学杂志:电子版,2011,7(1):24-27.

[4] Hofmann GE,Toner JP,Muasher SJ,et al. High-dose folliclestimulating hormone(FSH)ovarian stimulation in lowresponder patients for in vitro fertilization [J]. Journal of in vitro Fertilization and Embryo Transfer,2009,6(5):285-289.

[5] 董 梅,周 娜,张曦倩,等. 辅助生殖中促排卵药物使用剂量对临床结局的影响[J].中国医药导报,2013,10(3):25-27.

[6] 黄荷凤,吴琰婷,王婷婷.大剂量促性腺激素超排卵的安全性[J]. J Reprod Med,2008,17(6):412-414.

[7] Wu YT, Tang L, Cai J, et al.Hi gh bone morph ogenetic protein-15 level in f ollicu lar fluid is associ at ed wi th high qualit yoocyt e and subs equent emb ryoni c developmen t [J] .H um Reprod, 2007, 22(6):1526-1531.

本文编辑：徐 陌

Discuss the relationship between IVF-ET clinical outcoms and Gn dose of long protocol

SU Qiong, WU Qiong-fang
(Reproductive center of Jiangxi maternal and child health hospital,Jiangxi Nanchang 330006 China)

ObjectiveDiscuss the relationship between IVF-ET clinical outcoms and Gn dose of long protocol in order to know if it is have the best dosage range.Methods From June 2014 to November 2015 in our hospital reproductive center IVF-ET help pregnant patients, aged 20 to 35 years old, the ovarian response prediction of normal (8 bilateral sinus follicle number is less than or equal to 15, FSH = 10). By the early follicular phase of long-term long down regulation, according to the clinical experience in superovulation in differences in gonadotropin amount will be divided into four groups, group A: the total Gn is less than or equal to 1200 IU; group B: 1200 IU＜Gn total less than 2400 IU; group C: 2400 IU＜Gn the total amount of less than 3600 IU; group D: total Gn ＞3600 IU. The comparison between the four groups respectively. The clinical characteristics, the total Gn and HCG on serum sex hormone levels and endometrial thickness on the day of HCG, the difference was 2PN oocytes, fertilization rate, good embryo rate, implantation rate, clinical pregnancy rate, the incidence of severe OHSS.ResultsBetween the four groups in the general clinical features of 2PN, the fertilization rate, good embryo rate, the difference was not statistically signi fi cant (P＞0.05); Gn, HCG, the total number of LH HCG level, P level, HCG E2 level, the average number of oocytes, the difference was statistically signi fi cant (P＜0.05), four patients with planting rate the A group is B group, C group, D group, A group, the clinical pregnancy rate of B group, C group, D group, B group, the rate of total embryos frozen A group, C group, D group, the difference was statistically signi fi cant (P＜0.05); early abortion rate of C group, B group, A group, D in severe OHSS group, B group, A group, the rate of C group, but no signi fi cant difference between the groups.ConclusionIn long protocol,when the total amount of gonadotropins was less than 2400IU we had the highest clinical pregnancy rate and embryo implantation rate.

Long protocol; The total amount of gonadotropins; Clinical pregnancy rate; The incidence rate of OHSS

R321

B

ISSN.2095-8803.2016.20.098.03