亚甲基四氢叶酸还原酶基因及甲硫氨酸合成酶基因多态性与口服叶酸治疗高同型半胱氨酸血症疗效的关系研究

田丹丹，张程达，王连珂，葛梦颍，侯全亮，吴 越，李媛媛，张卫东

450001 河南省郑州市，郑州大学公共卫生学院流行病与卫生统计学教研室(田丹丹，王连珂，葛梦颍，侯全亮，吴越，李媛媛，张卫东)；中国医学科学院 北京协和医学院(张程达)



·论著·

亚甲基四氢叶酸还原酶基因及甲硫氨酸合成酶基因多态性与口服叶酸治疗高同型半胱氨酸血症疗效的关系研究

田丹丹，张程达，王连珂，葛梦颍，侯全亮，吴 越，李媛媛，张卫东

450001 河南省郑州市，郑州大学公共卫生学院流行病与卫生统计学教研室(田丹丹，王连珂，葛梦颍，侯全亮，吴越，李媛媛，张卫东)；中国医学科学院 北京协和医学院(张程达)

【摘要】目的分析亚甲基四氢叶酸还原酶基因(MTHFR)和甲硫氨酸合成酶基因(MTR)多态性与口服叶酸治疗高同型半胱氨酸血症(HHcy)疗效的关系及基因与环境在治疗效果中的交互作用。方法选取2014年6—9月于郑州大学第五附属医院神经内科检查血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平的住院HHcy患者515例为研究对象。常规治疗基础上给予口服叶酸(5 mg/d)治疗90 d。治疗中期(叶酸补充45 d)行第1次电话随访，治疗结束(叶酸补充90 d)行第2次电话随访，督促患者遵循医嘱服药，并在治疗结束后到医院复查血浆Hcy水平。按照复查血浆Hcy水平将患者分为失败组(Hcy≥15.0 μmol/L)和成功组(Hcy<15.0 μmol/L)。收集患者的基线资料，选取MTHFR上2个单核苷酸多态性(SNP)位点和MTR上1个SNP位点，分别为：rs1801133、rs1801131和rs1805087；采用Sequenom公司的时间飞行质谱生物芯片系统(Mass Array系统)检测基因分型和等位基因，采用多因素降维法(MDR)分析基因-环境交互作用。结果随访结束后，剔除服药依从性差或者失访患者131例，剔除两次服药依从性均一般的患者125例，剩余259例。其中失败组115例，成功组144例。失败组患者糖尿病病史发生率、高血压病史发生率、冠心病病史发生率、基线血浆Hcy水平均高于成功组(P<0.05)。成功组3个SNP位点的基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡(rs1801133：χ2=0.11，P=0.170；rs1801131：χ2=0.00，P=1.000；rs1805087：χ2=0.01，P=0.860)。单因素非条件Logistic回归分析结果显示，rs1801133位点的TT基因型、T等位基因，rs1801131位点的AC基因型、AC+CC基因型、C等位基因与叶酸治疗HHcy疗效有回归关系(P<0.05)。MDR软件结果显示，最优模型为高血压病史、冠心病病史和rs1801133的三因素交互模型(P<0.05)。结论MTHFR rs1801133位点的TT基因型和等位基因T可增加叶酸治疗HHcy失败的风险；rs1801131位点的AC基因型、AC+CC基因型和等位基因C可降低叶酸治疗HHcy失败的风险。MTR rs1805087位点基因型及等位基因与叶酸治疗HHcy疗效无回归关系。高血压病史、冠心病病史、rs1801133位点对叶酸治疗HHcy的疗效具有交互作用。

【关键词】高半胱氨酸；亚甲基四氢叶酸还原酶(NADPH)；5-甲基四氢叶酸-高半胱氨酸S-甲基转移酶；基因多态性；叶酸；治疗结果

田丹丹，张程达，王连珂，等.亚甲基四氢叶酸还原酶基因及甲硫氨酸合成酶基因多态性与口服叶酸治疗高同型半胱氨酸血症疗效的关系研究[J].中国全科医学，2016，19(12)：1396-1400，1407.[www.chinagp.net]

Tian DD,Zhang CD,Wang LK,et al.Relation between MTHFR and MTR gene polymorphisms and the efficacy of oral folic acid therapy for hyperhomocysteinemia[J].Chinese General Practice，2016，19(12)：1396-1400，1407.

高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinaemia，HHcy)指机体血浆中总同型半胱氨酸(tHcy)水平升高的状态，即空腹血浆tHcy≥15.0 mol/L，中国人群HHcy患病率平均为27.5%，北方人群高达67.7%，明显高于发达国家[1-2]。HHcy与冠心病、脑卒中以及不良妊娠结局等密切相关[3-5]，严重影响人类健康，因此将HHcy患者血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平降至参考范围(5.0～15.0 μmol/L)具有重要意义。

HHcy是基因与环境因素共同作用的结果，亚甲基四氢叶酸还原酶和甲硫氨酸合成酶是调节Hcy代谢的关键酶。亚甲基四氢叶酸还原酶基因(MTHFR)、甲硫氨酸合成酶基因(MTR)多态性不仅影响基线血浆Hcy水平[6-7]，而且影响叶酸降低血浆Hcy水平的效果[8-9]。然而尚未见探索MTHFR、MTR多态性与叶酸治疗HHcy疗效关系的研究。本研究组给予患者足够剂量的叶酸治疗后，仍有部分患者血浆Hcy水平高于参考范围，因此本研究选取了MTHFR的rs1801133、rs1801131位点及MTR的rs1805087位点，从遗传学角度与环境因素结合起来探讨叶酸治疗HHcy失败的原因。

1对象与方法

1.1研究对象选取2014年6—9月于郑州大学第五附属医院神经内科检查血浆Hcy水平的住院HHcy患者515例为研究对象。纳入标准：Hcy≥15.0 μmol/L，自愿参加本研究且自愿接受90 d叶酸补充的患者。排除严重感染、肝肾功能不全、血液疾病、恶性肿瘤等患者且近2周有口服叶酸类药物或干扰叶酸代谢类药物(如甲氨蝶呤、苯妥英钠等)者。本研究由郑州大学生命科学伦理审查委员会批准，患者本人或其亲属均签署知情同意书。

本研究背景：

目前，我国高同型半胱氨酸血症(HHcy)患病率高，且是冠心病、脑卒中等心脑血管疾病的独立危险因素，同时还与出生缺陷、神经系统退行性疾病、慢性肾脏病等疾病密切相关。口服叶酸可以有效降低血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平，但给予充足剂量和较长时间的叶酸治疗后，仍有部分患者Hcy水平未降至参考范围(5.0～15.0 μmol/L)。亚甲基四氢叶酸还原酶和甲硫氨酸合成酶是调节Hcy代谢的关键酶。亚甲基四氨叶酸还原酶基因(MTHFR)和甲硫氨酸合成酶基因(MTR)位点突变时，可引起对应酶活性降低，这不仅影响基线血浆Hcy水平，而且影响叶酸降低血浆Hcy水平的效果。因此，本文旨在从遗传因素和环境因素方面来探讨叶酸治疗HHcy失败的原因。

1.2研究方法

1.2.1基线情况调查调查问卷结合课题研究目的和实际开展情况编制。调查内容包括：(1)一般人口学特征：年龄、性别、婚姻状况等；(2)联系方式：家庭住址、联系电话；(3)生活习惯：吸烟(连续或累计吸烟6个月及以上每日至少吸1支烟定义为吸烟)、饮酒(过去12个月中饮用任意一种或多种酒包含白酒、啤酒、米酒或黄酒、葡萄酒达12次以上定义为饮酒)情况；(4)个人疾病史：糖尿病、高血压、高脂血症、脑卒中、冠心病病史；(5)实验室检查：患者在早晨空腹抽血，分离血浆，在医院检验科生化检查室检测基线血浆Hcy水平。待医院检验科检测完生化指标后，将剩余血液由冷链运送至课题组分子生物学实验室，采用苯酚/氯仿法提取基因组DNA。

1.2.2治疗方法、随访及分组患者除遵医嘱进行对症治疗外，又增加了口服叶酸(5 mg/d)补充治疗90 d。治疗中期(叶酸补充45 d)行第1次电话随访，治疗结束(叶酸补充90 d)行第2次电话随访，督促患者遵循医嘱服药，并在治疗结束后到医院复查血浆Hcy水平。在两次随访中，分别调查患者的服药依从性(好：遵循医嘱按时按量服药；一般：每周漏服3次及以内；差：每周漏服3次以上)。在第2次随访时询问患者复查血浆Hcy水平情况。随访结束后，剔除服药依从性差和一般(随访中任1次服药依从性差和两次服药依从性均一般)或失访(拒绝复查血浆Hcy水平及未完成治疗)的患者。按照复查血浆Hcy水平将患者分为失败组(Hcy≥15.0 μmol/L)和成功组(Hcy<15.0 μmol/L)。

1.2.3单核苷酸多态性(SNP)位点的选择及基因分型检测SNP位点筛选满足下列条件之一：(1)已报告对叶酸降低血浆Hcy水平有影响；(2)最小等位基因频率(MAF)>0.05；(3)所在基因片段能够引起功能性改变。本研究选取MTHFR上2个SNP位点和MTR上1个SNP位点，分别为：rs1801133、rs1801131和rs1805087。采用Sequenom公司的时间飞行质谱生物芯片系统(Mass Array 系统)检测基因分型和等位基因。

2结果

2.1基线情况随访结束后，剔除服药依从性差或失访患者131例，剔除两次服药依从性均一般的患者125例，剩余259例。其中失败组115例，成功组144例。两组患者年龄、性别、婚姻状况、吸烟率、饮酒率、高脂血症病史发生率、脑卒中病史发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；失败组患者糖尿病病史发生率、高血压病史发生率、冠心病病史发生率、基线血浆Hcy水平均高于成功组，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2MTHFR、MTR多态性与叶酸治疗HHcy疗效的关系成功组3个SNP位点的基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡(rs1801133：χ2=0.11，P=0.170；rs1801131：χ2=0.00，P=1.000；rs1805087：χ2=0.01，P=0.860)。由于rs1801131位点的CC基因型和rs1805087位点的GG基因型频率低，因此将rs1801131位点的AC基因型和CC基因型、rs1805087位点的AG基因型和GG基因型分别合并进行进一步分析。以治疗结果(成功=1，失败=2)为因变量，各位点的基因型(突变纯合型=1，杂合型=2，野生型=3)及等位基因为自变量，进行单因素非条件Logistic回归分析，结果显示，rs1801133位点的TT基因型、T等位基因，rs1801131位点的AC基因型、AC+CC基因型、C等位基因与叶酸治疗HHcy疗效有回归关系(P<0.05，见表2)。

2.3基因-环境交互作用将糖尿病病史(X1)、高血压病史(X2)、冠心病病史(X3)(二分类变量)和3个SNP位点(rs1801133=X4,rs1801131=X5,rs1805087=X6)导入MDR软件，结果显示，最优模型为高血压病史、冠心病病史和rs1801133的三因素交互模型(P<0.05，见表3)。

表1　两组患者基线资料比较

注：Hcy=同型半胱氨酸；a为t值

表2MTHFR、MTR的3个SNP位点与叶酸治疗HHcy疗效的单因素非条件Logistic回归分析〔n(%)〕

Table 2Single-factor non-conditional Logistic regression analysis of the relationship between 3 SNPs of MTHFR and MTR and the efficacy of folic acid therapy for HHcy

SNP位点失败组(n=115)成功组(n=144)χ2值P值OR值95%CIrs1801133 基因型 CC13(11.3)21(14.6)---- CT35(30.4)78(54.2)0.630.4290.73(0.33,1.61) TT67(58.3)45(31.2)4.910.0272.41(1.09,5.29) 等位基因 C61(26.5)120(41.7)---- T169(73.5)168(58.3)12.90<0.0011.98(1.36,2.88)rs1801131 基因型 AA101(87.8)100(69.4)---- AC13(11.3)40(27.8)11.220.0010.32(0.16,0.64) CC1(0.9)4(2.8)1.790.1810.25(0.03,2.25) AC+CC14(12.2)44(30.6)12.43<0.0010.32(0.16,0.61) 等位基因 A215(93.5)240(83.3)---- C15(6.5)48(16.7)12.32<0.0010.35(0.19,0.64)rs1805087 基因型 AA97(84.4)119(82.6)---- AG16(13.9)24(16.7)0.330.5660.82(0.41,1.63) GG2(1.7)1(0.7)0.570.4522.45(0.22,27.47) AG+GG18(15.7)25(17.4)0.140.7130.88(0.46,1.71) 等位基因 A210(91.3)262(91.0)---- G20(8.7)26(9.0)0.020.8950.96(0.52,1.77)

注：SNP=单核苷酸多态性；-为无此项

表3　基因-环境交互作用

注：X2=高血压病史，X3=冠心病病史，X4=rs1801133

3讨论

本研究结果显示，失败组患者糖尿病病史发生率、高血压病史发生率、冠心病病史发生率、基线血浆Hcy水平均高于成功组，说明糖尿病病史、高血压病史、冠心病病史及基线血浆Hcy水平均可影响叶酸治疗HHcy的疗效。血浆Hcy水平与糖尿病、高血压、冠心病的发病风险密切相关，患有糖尿病、高血压、冠心病的患者基线血浆Hcy水平均明显升高[10-11]。有研究发现，基线血浆Hcy水平越高，补充叶酸后其降低水平也越高[12-13]。但本研究结果显示，基线血浆Hcy水平高的患者Hcy水平仍不易降低至参考范围，这可能是由于基线血浆Hcy水平越高，就需要降低相对更大的幅度才能达到参考范围。

本研究在给予HHcy患者足量的叶酸治疗后发现，rs1801133位点的TT基因型、T等位基因与叶酸治疗HHcy疗效有回归关系，TT基因型和等位基因T可增加叶酸治疗HHcy失败的风险。既往研究表明，在给予叶酸以降低血浆Hcy水平时，尤其是在叶酸摄入量低的人群中，rs1801133位点的TT基因型者降低水平最高，即TT基因型携带者受益最大[14-15]。然而，本研究结果显示，携带TT基因型和等位基因T的患者血浆Hcy水平降低至参考范围的有效率低，这可能与携带该基因型患者的基线血浆Hcy水平高有关。Crider等[16]的研究表明，TT基因型患者的基线血浆Hcy水平明显高于CC基因型患者，此结果不受叶酸剂量的影响。基线血浆Hcy水平会进一步影响叶酸降低Hcy水平的效果，当调整基线血浆Hcy水平后，与CC基因型患者相比，TT基因型患者的Hcy水平降低效果有所减弱[9]。TT基因型患者基线血浆Hcy水平高且需要降低更大的程度才可以降低至参考范围，因此携带TT基因型和等位基因T患者的有效率低。

研究显示，MTHFR rs1801131位点的AC+CC基因型与基线血浆Hcy水平呈负相关，即患者携带AC+CC基因型时基线血浆Hcy水平明显低于携带AA基因型时[6]。也有研究显示，rs1801131位点与血浆Hcy水平无关，且对叶酸降低Hcy水平的效果无明显影响[15,17]，这可能与MTHFR在不同种族、不同人群中的分布不同有关。本研究结果显示，rs1801131位点的AC基因型、AC+CC基因型、C等位基因与叶酸治疗HHcy疗效有回归关系，提示rs1801131位点携带AC基因型、AC+CC基因型和等位基因C有利于患者血浆Hcy水平降低至参考范围，表明rs1801131位点突变可降低叶酸治疗HHcy失败的风险。

研究显示，MTR rs1805087位点的AA基因型患者的基线血浆Hcy水平高于AG基因型[7]；在高叶酸饮食期间携带等位基因G的患者血浆Hcy水平降低程度高于AA基因型患者[8]。但在中国人群的研究显示，rs1805087位点与基线血浆Hcy水平及叶酸治疗后血浆Hcy水平无关，但尚不能排除该基因对叶酸治疗HHcy疗效的影响[9]。本研究结果显示，rs1805087位点的各基因型及等位基因与叶酸治疗HHcy疗效无回归关系。有研究表明，不同地区、不同种族人群的MTR rs1805087位点的基因型分布存在差异[18]，这可能是导致研究结果不一致的原因。另外，本研究样本量较小，也可能对研究结果造成一定的影响。

Hcy代谢是多途径、多因素参与的过程，Hcy水平不仅受机体内叶酸水平的影响，还与生活方式、营养因素以及遗传因素等有关[2]。由于上述影响因素的存在，可能会对叶酸治疗HHcy的疗效产生影响。因此，本研究利用MDR软件将遗传因素与环境因素联合起来探讨其对叶酸治疗HHcy疗效的影响，结果显示，最优模型是高血压病史、冠心病病史和rs1801133的三因素交互模型，当3个因素同时存在时，叶酸治疗HHcy失败的风险是非上述组合人群的8.84倍。因此，采取措施将血压控制在正常水平、积极治疗冠心病均有助于提高叶酸治疗HHcy的疗效。

本研究对患者进行了3个月的叶酸治疗及随访，失访率较高，使失败组和成功组的样本量较低，因此需要进一步扩大样本量，使研究结果更有说服力。

综上所述，MTHFR rs1801133位点的TT基因型和T等位基因可增加叶酸治疗HHcy失败的风险；rs1801131位点的AC基因型、AC+CC基因型和C等位基因可降低叶酸治疗HHcy失败的风险；而MTR rs1805087位点的各基因型及等位基因与叶酸治疗HHcy疗效无回归关系。当患者同时患有高血压、冠心病和携带rs1801133位点的TT基因型时叶酸治疗HHcy失败的风险进一步增大。

作者贡献：田丹丹进行试验设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；王连珂、葛梦颖、侯全亮、吴越、李媛媛进行试验实施、评估、资料收集；张程达、张卫东进行试验设计、质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：崔丽红)

Relation Between MTHFR and MTR Gene Polymorphisms and the Efficacy of Oral Folic Acid Therapy for Hyperhomocysteinemia

TIANDan-dan,ZHANGCheng-da,WANGLian-ke,etal.DepartmentofBiostatisticsandEpidemiology,CollegeofPublicHealth,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001,China

【Abstract】ObjectiveTo analyze the relationship between MTHFR and MTR gene polymorphisms and the efficacy of folic acid therapy for hyperhomocysteinemia (HHcy),and the effect of gene-environment interaction on its efficacy.Methods515 HHcy patients who had plasma Hcy level measured in the Department of Neurology in the Fifth Affiliated Hospital of Zhengzhou University from June to September 2014 were enrolled as subjects.The subjects were treated with oral folic acid (5 mg/d) for 90 days.The first and second phone interview was respectively conducted in the medium-term of folic acid treatment at 45 days and at the end of treatment at 90 days.During the period of therapy,patients were urged to follow doctor′s advice and determine plasma Hcy levels after folic acid treatment.According to post-treatment plasma Hcy levels,subjects were divided into the failure group with Hcy≥15.0 μmol/L and the success group with Hcy<15.0 μmol/L.We collected the baseline information of patients and selected two SNPs in MTHFR(rs1801133 and rs1801131) and one SNP in MTR(rs1805087).The three SNPs were genotyped by the time-of-flight mass spectrometry (Mass Array system) of Sequenom company.Multifactor dimensionality reduction (MDR) software was used to evaluate gene-environment interaction.ResultsAfter the follow-up,131 patients were excluded because of poor compliance or loss to follow-up and 125 patients were eliminated as compliance was general for two times,after which 259 patients remained.The success group and the failure group included 144 patients and 115 patients,respectively.The incidence of history of diabetes,hypertension and coronary heart disease and baseline plasma Hcy levels in the failure group were both higher than the success group (P<0.05).The genotype distribution of three SNPs in the success group accorded with Hardy-Weinberg equilibrium (rs1801133:χ2=0.11,P=0.170;rs1801131:χ2=0.00,P=1.000;rs1805087:χ2=0.01,P=0.860).Single-factor non-conditional Logistic regression analysis showed that MTHFR rs1801133 TT genotype and T allele and rs1801131 AC genotype,AC+CC genotype and C allele were associated with the efficacy of folic acid therapy for HHcy (P<0.05).Results from MDR software revealed that the optimal model was three-factor interaction model included history of hypertension,history of coronary heart disease and rs1801133 (P<0.05).ConclusionMTHFR rs1801133 TT genotype and T allele can increase the risk of the failure of folic acid therapy for HHcy.MTHFR rs1801131 AC genotype,AC+CC genotype and C allele can reduce the risk of the failure of folic acid therapy for HHcy.No association was found between MTR gene rs1805087 and the efficacy of folic acid therapy for HHcy.There is significant interaction among rs1801133,coronary heart disease and hypertension in the efficacy of folic acid therapy for HHcy.

【Key words】Homocysteine;Methylenetetrahydrofolate reductase (NADPH2);5-methyltetrahydrofolate-homocysteine s-methyltransferase;Gene polymorphisms;Folic acid；Treatment outcome

(收稿日期：2015-07-16；修回日期：2016-02-29)

【中图分类号】R 333.6

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.12.009

通信作者：张卫东，450001 河南省郑州市，郑州大学公共卫生学院流行病与卫生统计学教研室；E-mail:imooni@163.com

基金项目：河南省科技发展计划项目(132102310431)