重复经颅磁刺激治疗原发性三叉神经痛的疗效及安全性分析

李 娜，何亮亮，王小平，唐元章，左欣鹭，马 玲，杨惠婕，倪家骧

100053北京市，首都医科大学宣武医院疼痛科(李娜，何亮亮，王小平，唐元章，杨惠婕，倪家骥)；大庆油田总医院麻醉疼痛科(李娜，马玲)；承德护理职业学院(左欣鹭)

·论著·

重复经颅磁刺激治疗原发性三叉神经痛的疗效及安全性分析

李 娜，何亮亮，王小平，唐元章，左欣鹭，马 玲，杨惠婕，倪家骧

100053北京市，首都医科大学宣武医院疼痛科(李娜，何亮亮，王小平，唐元章，杨惠婕，倪家骥)；大庆油田总医院麻醉疼痛科(李娜，马玲)；承德护理职业学院(左欣鹭)

【摘要】目的分析重复经颅磁刺激(rTMS)治疗原发性三叉神经痛(ITN)的临床疗效及其安全性。方法选择2013年11月—2014年11月就诊于首都医科大学宣武医院疼痛科并确诊为ITN的患者40例，采用随机数字表法分为加巴喷丁组和rTMS组，各20例。记录两组患者一般资料〔性别、年龄、病程、病变侧别、病变分支〕，治疗前、治疗第2周末(T1)、治疗第5周末(T2)、治疗结束后1个月(T3)、治疗结束后3个月(T4)、治疗结束后6个月(T5)时的疼痛视觉模拟量表(VAS)评分及VSA评分<4分的例数，T1、T2、T3、T4、T5时服用加巴喷丁情况及疼痛缓解率评定情况，T5时嗜睡、眩晕等不良反应发生情况。结果两组患者性别、年龄、病程、病变侧别及病变分支分布情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。加巴喷丁组1例患者因服用加巴喷丁无效终止治疗而剔除本研究。治疗方法与治疗时间在VAS评分中无交互作用(P>0.05)；治疗方法在VAS评分中主效应不显著(P>0.05)；治疗时间在VAS评分中主效应显著(P<0.05)。两组间在各时间点VAS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗前均无VAS评分<4分的患者。治疗后不同时间点加巴喷丁组与rTMS组VAS评分<4分发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后不同时间点服用加巴喷丁分布情况比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组患者治疗后不同时间点疼痛缓解率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。rTMS组治疗后眩晕发生率和嗜睡发生率均低于加巴喷丁组(P<0.05)。结论rTMS可有效缓解ITN患者的疼痛，减少加巴喷丁的用量及不良反应，是一种安全有效的无创性物理治疗方法。

【关键词】三叉神经痛；经颅磁刺激；加巴喷丁；治疗结果

李娜，何亮亮，王小平，等.重复经颅磁刺激治疗原发性三叉神经痛的疗效及安全性分析[J].中国全科医学，2016，19(12)：1387-1391.[www.chinagp.net]

Li N，He LL，Wang XP，et al.Efficacy and safety of repetitive transcranial magnetic stimulation in treating idiopathic trigeminal neuralgia[J].Chinese General Practice，2016，19(12)：1387-1391.

原发性三叉神经痛(idiopathic trigeminal neuralgia，ITN)是一种三叉神经支配区反复发作的剧烈疼痛[1-2]，发病率约15.5/10万人[3]，多见于中年女性，严重影响患者的工作和生活。目前，治疗ITN的方法很多，口服药物治疗仍为首选[4]。然而，长期服药不良反应较大，开放性手术及介入治疗又具有一定的术后并发症[5]，因此患者更希望能寻求一种安全、有效且无创的治疗方法。近年来，重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)对于慢性疼痛的治疗作用受到越来越多研究者的关注[6]，据报道rTMS可有效治疗神经病理性疼痛[7]。但是，有关rTMS治疗ITN的疗效研究较少，本研究旨在评估rTMS治疗ITN的临床疗效及安全性,以期为临床治疗提供参考。

1资料与方法

1.1一般资料选择2013年11月—2014年11月就诊于首都医科大学宣武医院疼痛科并确诊为ITN的患者40例，其中男10例，女30例；年龄38～79岁，平均年龄(63.8±1.5)岁；病程0.5～240.0个月，平均病程(53.2±6.9)个月。纳入标准：(1)符合国际头痛协会(international headache society，IHS)公布的ITN诊断标准[2]；(2)美国麻醉医师协会 (ASA)分级Ⅰ级或Ⅱ级[8]；(3)疼痛视觉模拟量表(visual analogue scale，VAS)评分≥4分[9-10]；(4)年龄≥18岁。排除标准：(1)不能耐受加巴喷丁不良反应；(2)急性传染性疾病；(3)颅内置有金属异物、耳蜗植入物、心脏起搏器；(4)脑出血急性期及颅内压增高；(5)有癫痫病史及家族史；(6)沟通受限，不能清晰表达主观感受者；(7)孕妇及儿童。采用随机数字表法将患者分为加巴喷丁组与rTMS组，各20例。本研究经首都医科大学宣武医院伦理委员会批准，患者均自愿接受本研究治疗方法。

1.2治疗方法加巴喷丁组患者于开始治疗的第1天晚上睡前口服加巴喷丁(江苏恩华药业公司，国药准字H20051068)300 mg/次；第2天早晚各口服加巴喷丁1次，300 mg/次；第3天起增至早中晚各口服加巴喷丁1次，300 mg/次，连服7 d。后可根据患者疼痛程度及不良反应情况以300 mg为单位酌情增减药量。第2周起，可根据患者疼痛程度及不良反应情况，将药物增至1 800 mg/d，分3次口服，连续服药至第2周末。第3周起，如果疼痛程度仍不能缓解可继续增量至2 700 mg/d，分3次口服；再随后可逐渐增加至最大服药量3 600 mg/d，分3次口服，并维持治疗至第5周末。第5周末嘱患者试停药物观察疼痛是否消失，如VAS评分≥4分可按第5周末服药剂量再继续服药1个月。以后每个月末停药观察VAS评分，若VAS评分≥4分按停药前剂量继续服药。连续服药2个月者嘱其检查肝、肾功能，若出现肝、肾功能检查指标异常(天冬氨酸氨基转移酶>37 U/L，丙氨酸氨基转移酶>40 U/L、血肌酐>133 μmol/L或<44 μmol/L、尿素氮>7.1 μmol/L或<3.2 μmol/L等)嘱其减少药量或停药。

rTMS组患者连续接受rTMS(英国 Magstim公司)1个疗程(10次/疗程，5次/周，间隔2 d，连续2周)后，间隔1周，自第4周起行第2 疗程治疗，共计20次。治疗前嘱患者放松，端坐，头部戴定位帽，先确定静息运动阈值(rest motor threshold，RMT)再确定治疗参数：刺激频率10 Hz，刺激强度80% RMT，刺激时间0.5 s，间歇时间3 s，重复次数300个，刺激总个数1 500个，刺激总时间17.5 min。刺激部位：选择患者头部健侧初级运动皮质区域(M1)，根据单次经颅磁刺激找到引起健侧手动的位置为最佳刺激部位。治疗期间，如患者VAS评分≥4分可按需口服加巴喷丁300 mg/次，根据疼痛程度和不良反应情况以300 mg为单位增减药量。

1.3观察指标记录两组患者一般资料〔性别、年龄、病程、病变侧别、病变分支〕；记录两组患者治疗前、治疗第2周末(T1)、治疗第5周末(T2)、治疗结束后1个月(T3)、治疗结束后3个月(T4)、治疗结束后6个月(T5)时的VAS评分(0分为无痛；1～3分为轻度疼痛，不影响睡眠；4～6分为中度疼痛；7～9分为重度疼痛，不能入眠或睡眠中痛醒；10分为最剧烈疼痛)及VSA评分<4分的例数；记录两组患者T1、T2、T3、T4、T5时服用加巴喷丁情况及疼痛缓解率〔(治疗前VAS评分-治疗后VAS评分)/ 治疗前VAS评分×100%〕，优为疼痛缓解率≥70%、良为疼痛缓解率40%～<70%、差为疼痛缓解率<40%；记录两组患者T5时嗜睡、眩晕等不良反应发生情况。

2结果

2.1两组患者治疗前一般资料比较两组患者性别、年龄、病程、病变侧别及病变分支分布情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2两组患者治疗前与治疗后VAS评分比较加巴喷丁组1例患者因服用加巴喷丁无效终止治疗而剔除本研究。治疗方法与治疗时间在VAS评分中无交互作用(P>0.05)；治疗方法在VAS评分中主效应不显著(P<0.05)；治疗时间在VAS评分中主效应显著(P<0.05)。两组间各时间点VAS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组在T1、T2、T3、T4、T5时的VAS评分均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3两组患者治疗前与治疗后VAS评分<4分发生率比较两组治疗前均无VAS评分<4分的患者。治疗后不同时间点加巴喷丁组与rTMS组VAS评分<4分发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表3)。

表3两组患者治疗前与治疗后VAS评分<4分发生率比较〔n(%)〕

Table3ComparisonoftheincidencerateofVASscore<4betweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

组别例数治疗前T1T2T3T4T5加巴喷丁组1907(36.8)14(73.7)14(73.7)12(63.2)10(52.6)rTMS组20011(55.0)13(65.0)12(60.0)12(60.0)11(55.0)χ2值-1.2930.3450.8210.0410.022P值-0.2560.5570.3650.8390.882

注：-表示无此项

2.4两组患者治疗后不同时间点服用加巴喷丁情况比较两组患者治疗后不同时间点服用加巴喷丁分布情况比较，差异均有统计学意义(P<0.05，见表4)。

2.5两组患者治疗后不同时间点疼痛缓解率比较两组患者治疗后不同时间点疼痛缓解率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表5)。

表1　两组患者治疗前一般资料比较

注：rTMS=重复经颅磁刺激，V1=三叉神经第一支，V2=三叉神经第二支，V3=三叉神经第三支；a为χ2值

表2　两组患者治疗前与治疗后VAS评分比较±s，分)

注：与同组治疗前比较，aP<0.05；T1=治疗第2周末，T2=治疗第5周末，T3=治疗结束后1个月，T4=治疗结束后3个月，T5=治疗结束后6个月

表4　两组患者治疗后不同时间点服用加巴喷丁情况比较〔n(%)〕

注：与加巴喷丁组比较，aP<0.05

表5　两组患者治疗后不同时间点疼痛缓解率比较〔n(%)〕

2.6两组患者治疗后不良反应发生率比较rTMS组治疗后眩晕发生率和嗜睡发生率均低于加巴喷丁组，差异有统计学意义(P<0.05，见表6)。

表6两组患者治疗后不良反应发生率比较〔n(%)〕

Table 6Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups after treatment

组别例数眩晕嗜睡加巴喷丁组196(31.6)9(47.4)rTMS组2002(10.0)χ2值-6.719P值0.0080.010

注：-表示采用Fisher确切概率法

3讨论

本研究结果表明，两组在T1、T2、T3、T4、T5时的VAS评分均低于治疗前，提示口服加巴喷丁和rTMS治疗均可有效缓解ITN；rTMS组在T2、T3、T4、T5时口服药量<900 mg/d的例数多于加巴喷丁组，而服药量在1 200 ～1 800 mg/d的例数少于加巴喷丁组；两组患者治疗后不同时间点疼痛缓解率无差异；rTMS组治疗后眩晕发生率和嗜睡发生率均低于加巴喷丁组。因此，以上结果表明rTMS治疗ITN的疗效与口服加巴喷丁疗效相似，但不良反应发生率低。

经颅磁刺激是Barker等[11]于1985年首先创立的一种通过皮质刺激影响和改变大脑功能的电生理技术，通过应用刺激器的时变磁场产生的磁脉冲，作用于头部，穿过头皮、颅骨、最终达大脑皮质，产生感应电流，改变皮质神经元动作电位，使中枢神经系统发生功能乃至结构上的可塑性变化，从而影响脑内代谢和神经电活动，发挥生物刺激作用[12]。rTMS是在经颅磁刺激基础上发展起来的，即对同一部位进行一系列固定时间间隔的连续经颅磁刺激。有文献报道，rTMS缓解慢性神经病理性疼痛的疗效与刺激频率、强度、重复次数等密切相关[13]。本研究设定rTMS参数为10 Hz、80% RMT、0.5 s、1 500个，2个疗程rTMS治疗结束即刻有6例患者VAS评分为0分且疼痛缓解维持6个月，结果证明该参数治疗ITN效果确切。

依据疼痛缓解率评定标准，本研究中rTMS组患者T2时的疼痛缓解优秀率为50.0%和疼痛缓解优良率为70.0%，与Khedr等[14]的研究结果(50.0%和78.6%)相似；加巴喷丁组患者T2时的VAS评分为(3.1±0.3)分，这与蒋萍萍[15]的研究结果(3.2±0.5)分相似。rTMS组患者T3、T4、T5时的疼痛缓解优良率均为70.0%，明显高于Khedr等[14]研究中治疗后结束后2周时的50.0%，考虑与本研究治疗次数较其增多(20次与5次)有关，同时也验证了 rTMS具有镇痛积累效应[15]的观点。

对于ITN，目前仍首选药物治疗。卡马西平是药物中的首选，但该药不良反应多，长期服用可引起血液、神经、内分泌系统损害。据报道，加巴喷丁和卡马西平对于ITN的疗效无差异，且服药期间加巴喷丁不良反应明显少于卡马西平[16]，故本研究选用加巴喷丁治疗。本研究结果显示，口服加巴喷丁组患者嗜睡、眩晕的发生率明显高于rTMS组，考虑可能与加巴喷丁用量较大有关，rTMS组因实施rTMS治疗，其加巴喷丁用量明显少于加巴喷丁组，故不良反应发生率降低，且rTMS组患者中未见与rTMS相关的不良反应发生，未见文献报道的听力减退、失眠、多梦、疼痛加重等不良反应[16]，表明rTMS治疗安全性较高。本研究的局限性在于：(1)本研究例数较少；(2)本研究未设置空白对照组；(3)本研究为短期疗效及安全性分析，故今后将进一步进行长期的疗效及安全性研究。

综上所述，rTMS治疗ITN安全、有效，且其较加巴喷丁治疗不良反应少，值得临床推广应用。

作者贡献：李娜进行试验设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；何亮亮、王小平、唐元章、左欣鹭、马玲、杨惠婕进行试验实施、评估、资料收集；倪家骧进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

参考文献

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(本文编辑：李婷婷)

Efficacy and Safety of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation in Treating Idiopathic Trigeminal Neuralgia

LINa，HELiang-liang，WANGXiao-ping，etal.DepartmentofPainManagement,XuanwuHospitalCapitalMedicalUniversity,Beijing100053,China

【Abstract】ObjectiveTo observe the efficacy and safety of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in treating idiopathic trigeminal neuralgia (ITN).MethodsFrom December 2013 to December 2014,the study enrolled 40 patients who were definitely diagnosed with ITN in the Department of Pain Management,Xuanwu Hospital Capital Medical University.Using random number table method,the patients were divided into gabapentin group and rTMS group,20 in each group.General data of the patients were recorded,including gender,age,duration of disease,lesion side and lesion branch.The VAS score and the number of patients with VSA score<4 were recorded before treatment,in week 2 (T1),week 5 (T2),month 1 (T3),month 3 (T4) and month 6 (T5) after treatment.The dosages of gabapentin and the pain remission rate at T1,T2,T3,T4 and T5 were recorded,and adverse reactions such as somnolence and dizziness at T5 were also observed.ResultsThe two groups were not significantly different in gender,age,duration of disease,lesion side and lesion branch (P>0.05).One patient in gabapentin group terminated treatment and was excluded from the study due to the ineffectiveness of gabapentin.There was no interaction between treatment method and treatment time for VAS score (P>0.05)；treatment method had no marked main effect on VAS score(P>0.05)；treatment time had marked main effect on VAS score (P<0.05).The two groups were not significantly different in VAS score at different time points (P>0.05).The two groups had lower VAS scores at T1,T2,T3,T4 and T5 than those before treatment (P<0.05).Before treatment,there were no patients with VAS score<4 in the two groups.After treatment,the two groups were not significantly different in the incidence of VAS score<4 at different time points(P>0.05).The two groups of patients were significantly different in the dosage of gabapentin at different time points after treatment (P<0.05).The two groups were not significantly different in pain remission rate at different time points after treatment (P>0.05).rTMS group was lower than gabapentin group in the incidence rates of dizziness and somnolence after treatment (P<0.05).ConclusionrTMS can effectively relieve idiopathic trigeminal neuralgia,and it is a safe and effective method of noninvasive physical therapy.

【Key words】Trigeminal neuralgia；Transcranial magnetic stimulation；Gabapentin；Treatment outcome

(收稿日期：2015-08-29；修回日期：2016-01-26)

【中图分类号】R 745.11

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.12.007

通信作者：倪家骧，100053北京市，首都医科大学宣武医院疼痛科；E-mail：nijiaxiang@263.net

基金项目：北京市医院管理局医学发展专项——“扬帆”计划(ZYLX201507)；北京市科学技术委员会项目基金(Z131107002213154)

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