大黄栓剂的处方和制备工艺研究

秦梅颂,周国梁,李亚军

(安徽科技学院　食品药品学院，安徽　凤阳　233100)



大黄栓剂的处方和制备工艺研究

秦梅颂,周国梁,李亚军

(安徽科技学院食品药品学院，安徽凤阳233100)

摘要：目的：优选大黄栓剂的处方和制备工艺。方法：以外观和融变时限为考察指标，采用热熔法制备栓剂，通过单因素实验和正交设计实验进行处方筛选，考察制备时温度和冷却时间对栓剂的影响，并对制备的栓剂进行了质量检查。结果：优选的处方配比为大黄浸膏2g、蒸馏水1mL、明胶3g、甘油6mL、硬脂酸1g，制备时药液温度为80℃，冷却时间15min左右。栓剂外观光滑，硬度适宜，重量差异限度和融变时限符合要求。结论：该处方设计合理，制备工艺可行。

关键词：大黄栓剂；正交实验；融变时限

大黄是蓼科植物掌叶大黄(RheumpalmatumL.)、唐古特大黄(RheumtanguticumMaxim.ex Balf.)或药用大黄(RheumoffcihaleBaill.)的干燥根和根茎。具有泻下攻积，清热泻火，凉血解毒，逐瘀通经，利湿退黄的作用[1]，是常用的中药，别名有将军、锦文大黄、川军等。大黄的药理作用主要有调节胃肠功能、抗病原微生物、抗肿瘤、改善肾功能等作用[2-3]。临床上主要用于消化系统和循环系统等方面的疾病。栓剂是供腔道内给药的固体制剂，可以产生局部或全身作用，而且直肠给药具有不受胃肠道的影响，可以避免对胃肠道产生刺激和不良反应，避免被消化道酶破坏，适合口服有困难的患者等优点。随着解剖学等医学的发展，发现栓剂表现出良好的药动学过程，应用的范围在逐渐扩大。本实验采用水溶性材料甘油明胶为基质，通过单因素实验和正交设计实验筛选处方，用热熔法制备栓剂，以期增加给药途径，扩大大黄的临床使用范围，为大黄药材的使用提供参考。

1材料与方法

1.1材料与仪器

大黄(上海雷允上中药饮片厂)；明胶(上海新华化学试剂有限公司)；甘油(天津市永大化学试剂有限公司)；硬脂酸(国药集团化学试剂有限公司)；羧甲基纤维素钠(国药集团化学试剂有限公司)；液体石蜡(天津市永大化学试剂有限公司)。

RBY-4融变时限检查仪(天津药典标准仪器厂)；电子天平(上海越平科学仪器有限公司)；调节式万用电炉(南通市长江光学仪器有限公司)；真空干燥箱(上海一恒科学仪器有限公司)；HH-8数显恒温水浴锅(金坛市杰瑞尔电器有限公司)。

1.2实验方法

1.2.1大黄浸膏的制备称取大黄药材适量，置于烧杯中，加10倍量水浸润30min，然后加热煎煮20min，过滤收集药液。药渣再加水煎煮20min，过滤收集药液。合并两次滤液，进行浓缩干燥，干燥至每1g浸膏相当于原药材4g，冷却至室温，置干燥器中备用。

1.2.2大黄栓剂的制备称取处方量的明胶，置于称重的干燥烧杯中，加入约明胶用量2倍的蒸馏水浸泡。使明胶溶胀，在恒温水浴锅上加热得明胶溶液[4-5]，加入处方量的甘油，搅拌使混匀，继续加热，使水分蒸发至处方量为止(称重)。再加入处方量的大黄浸膏和1%羧甲基纤维素钠溶液适量搅拌均匀；另取处方量的硬脂酸置于另一干燥烧杯中，在恒温水浴锅上加热使其融化；将前者混合液缓缓倒入已融化的硬脂酸烧杯中，搅拌均匀，趁热灌入涂有液体石蜡的模具中，待其冷却凝固，用刀片刮出溢出部分，取出栓剂，即得。

1.2.3栓剂的考察指标采用综合评分的方法评价所得栓剂[6-7]。以外观占比值40%，融变时限占比值60%，融变时限检查方法参考药典项下方法进行[8]。评分标准以外观较差、过硬或过软为5分，外观难成型者不计分，外观有少许气泡、硬度偏软或偏硬为7分，外观光滑、均匀、硬度适宜为10分。融变时限以等于或超过60min为5分，时间以每减少5min加1分类推，40min以内的为10分, 综合分为两项分数之和。

1.2.4处方筛选单因素实验方法蒸馏水用量对栓剂质量的影响：在处方中明胶、甘油、硬脂酸等成分的量不变情况下，分别加蒸馏水0.5mL、1mL、2mL、4mL、6mL制备栓剂。明胶用量对栓剂质量的影响：在处方中蒸馏水、甘油、硬脂酸等成分的量不变的条件下，加入明胶的用量分别为1g、2g、3g、4g、5g制备栓剂。甘油用量对栓剂质量的影响：在处方中蒸馏水、明胶、硬脂酸等成分的量不变的条件下，分别加甘油4mL、5mL、6mL、7mL、8mL制备栓剂。硬脂酸对栓剂质量的影响：在蒸馏水、明胶、甘油等成分的量不变的情况下，分别加入硬脂酸的用量为0.2g、0.6g、1g、1.4g、1.8g制备栓剂。

1.2.5处方筛选的正交设计实验方法在单因素实验的基础上，采用正交设计对蒸馏水用量、明胶用量、甘油用量、硬脂酸用量四个因素进行优化，实验因素水平见表1。

表1　正交实验因素水平表

1.2.6成型工艺考察结合文献[9-10]和根据前期实验，考察制备时药液温度、冷却温度和冷却时间对栓剂质量的影响。

1.2.7栓剂的质量检查根据药典要求对栓剂的外观、重量差异和融变时限进行了检查[8]。

2结果与分析

2.1不同单因素对栓剂质量的影响

2.1.1不同蒸馏水用量对栓剂质量的影响保持处方中明胶、甘油、硬脂酸等成分的量不变，改变蒸馏水的用量，分别加0.5mL、1mL、2mL、4mL、6mL蒸馏水，按照1.2.2项下制备栓剂。将五次制备的栓剂，按照评价指标进行综合评分。评分结果见图1。由图1可知，随着蒸馏水用量增加，栓剂的综合评分在升高，在用量为2mL时分值最高，随着蒸馏水用量的继续增加综合评分降低，主要因为蒸馏水用量增加，栓剂的外观变软，成型较差，另外蒸馏水用量增加会使栓剂成型时间延长。故选择蒸馏水用量1mL、2mL、3mL为正交设计的三个水平。

图1　蒸馏水用量对栓剂质量的影响

图2　明胶用量对栓剂质量的影响

2.1.2不同明胶用量对栓剂质量的影响保持处方中蒸馏水、甘油、硬脂酸等成分的量不变，改变明胶的用量，加入明胶的用量分别为1g、2g、3g、4g、5g，按1.2.2项下制备栓剂。将五次制备的栓剂，按综合评分法评分，评分结果见图2。由图2可知，随明胶用量的增加，栓剂评分逐渐升高，在用量为3g时分值最高，随后来明胶用量的继续增加，分值则下降，可能是因为随明胶用量的增加，融变时限延长所致，同时明胶用量的增加使药液黏度增加，会使注模困难。因此选择明胶用量为2g、3g、4g为正交设计得三个水平。

2.1.3不同甘油用量对栓剂质量的影响保持处方中蒸馏水、明胶、硬脂酸等成分的量不变，改变甘油的用量，加入甘油的用量分别为4mL、5mL、6mL、7mL、8mL，按1.2.2项下制备栓剂。将五次制备的栓剂，按综合评分法评分，评分结果见图3。由图3可知，随着甘油用量的增加，综合评分在升高，当甘油用量为6mL时分值最高，随着甘油用量的继续增加，综合评分下降，原因可能是随着甘油用量的增加，使栓剂的融变时限延长所致。因此选择甘油用量5mL、6mL、7mL为正交设计的三个水平。

图3　甘油用量对栓剂质量的影响

图4　硬脂酸对栓剂质量的影响

2.1.4不同硬脂酸用量对栓剂质量的影响保持处方中蒸馏水、明胶、甘油等成分的量不变，改变硬脂酸的用量，加入硬脂酸的用量分别为0.2g、0.6g、1g、1.4g、1.8g。按1.2.2项下制备栓剂。将五次制备的栓剂，按综合评分法评分，评分结果见图4。由图4可知，随着硬脂酸用量的增加，综合评分在升高，当硬脂酸用量为1g时分值最高，随着硬脂酸用量的继续增加，栓剂硬度变得较硬，融变时限变长，使综合评分下降。因此选择硬脂酸用量0.6g、1g、1.4g为正交设计三个水平。

2.2正交设计实验

根据正交因素水平表进行实验，正交实验结果见表2，方差分析结果见表3。

表2　正交实验结果

表3　方差分析结果

注： f 0.05(2，2)=19.00

由表2和表3可知，四个因素对栓剂质量影响的先后顺序为A>C>B>D，即蒸馏水>甘油>明胶>硬脂酸。其中蒸馏水和甘油用量有显著影响，硬脂酸对实验影响不明显，结合极差分析，综合确定最优处方为A1B2C2D2，即蒸馏水:明胶:甘油:硬脂酸比例为1 ∶3 ∶6 ∶1。

2.3成型工艺考察

2.3.1药液温度的影响在前期实验中发现制备时药液温度对栓剂质量有明显的影响。温度若高于80℃时，栓剂冷却时间延长，在此过程中溶液中的药物微粒会沉降，这样会使含量分布不均，同时栓剂顶部易产生较深凹陷。如果注模时溶液温度过低，则溶液流动性差，使栓剂产生浑浊或分层现象，影响栓剂外观。通过多次温度实验，注模时温度以80℃左右为宜。

2.3.2冷却温度和时间考察按照筛选的处方和温度制备栓剂，将溶液注入栓模中，然后分别在常温和冷柜中冷却10min、15min、20min，考察温度和时间对栓剂的影响。结果表明在冷柜中冷却效果较好，冷却时间对栓剂质量没有显著影响，故冷却时间以15min左右即可。

2.4验证实验

为了验证实验结果的可靠性，以优选的组方和制备条件，按处方比例量取大黄浸膏4g、蒸馏水2mL，明胶6g，甘油12mL，硬脂酸2g，1%羧甲基纤维素钠溶液3mL，按照1.2.2项下制备栓剂，分别制备三批大黄栓剂。所得成品外观良好，融变时限均符合要求。

2.5大黄栓剂质量检查

2.5.1外观性状本品为棕褐色子弹头形栓剂，外观光滑，无裂缝。

2.5.2重量差异取栓剂10粒，精密称出总重量，求得平均栓剂重后，再分别精密称定各粒栓剂的重量。取每粒栓剂重量与平均栓剂重量相比较即得。十枚栓剂重量分别为1.396、1.411、1.399、1.405、1.391、1.409、1.378、1.398、1.387、1.406g。经计算其重量差异限度均未超过±7.5%，在允许范围内，符合规定。

2.5.3栓剂融变时限检查取供试品3粒，在室温放置1小时后，按照药典标准检查法检查，经检查得大黄栓剂的融变时限分别为40min、45min、47min、均不超过60min，符合药典水溶性基质栓剂要求规定。

3结论与讨论

采用正交设计实验优选大黄栓剂的处方配比为大黄浸膏 ∶蒸馏水 ∶明胶 ∶甘油 ∶硬脂酸为1 ∶1 ∶3 ∶6 ∶1。制备的栓剂外观光滑，重量差异限度和融变时限均符合中国药典规定。药液注入模具时要趁热，以80℃为宜，以防冷却凝固。灌入后，放置在冷柜中低温冷却，栓剂成型效果更佳。在制备药材浸膏时，煎煮时间不宜过长，否则有效成分损失较多。采用甘油明胶作为栓剂基质，制备的栓剂有弹性，不易折断，外观良好。通过前期实验发现，在处方中加入适量的硬脂酸可以调节栓剂的硬度，故处方中加入适量硬脂酸。加入适量羧甲基纤维素钠溶液有助悬的作用，可使药物的沉降速度减小，药物分布更均匀。该处方设计合理，制备工艺可行，可用于大黄栓剂的制备。

参考文献：

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[3]唐铭坚，谭礼萍，刘争红，等．大黄的药理活性研究进展[J]．中国热带医学，2012，12(7)：886-889．

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[8]国家药典委员会．中华人民共和国药典(四部)[S]．北京:中国医药科技出版社,2015:0107.

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[10]王聪颖，宋英，曹蕾，等．盆炎康栓的制备工艺优选[J]．中国实验方剂学杂志，2015，21(7)：31-34．

(责任编辑：马世堂)

Research of Prescription and Preparation Technology of Rheum Suppository

QIN Mei-song, ZHOU Guo-liang, LI Ya-jun

(Food and Drug College, Anhui Science and Technology University, Fengyang 233100,China)

Abstract：Objective: To optimize prescription and preparation technology of Rheum suppository. Methods: The appearance and melting time limit as examining index, suppository was prepared by using hot melt method, prescription was screened by the single factor test and orthogonal design test, the influences of preparation temperature and cooling time of the suppository were investigated,and the quality on preparation of suppository was inspected. Results: The ratio of preferred prescription was as follows. Rheum extract 2g,distilled water 1mL,gelatin 3g,glycerol 6mL,stearic acid 1g,preparation of liquid temperature was 80℃, cooling time was about 15min.The appearance of suppository preparation was smooth, moderate hardness, weight difference limit and melting time limit to meet the requirements. Conclusion: The prescription design is reasonable, and the preparation technology is feasible.

Key words:Rheum suppository; Orthogonal test; Melting time limit

中图分类号：R283

文献标识码：A

文章编号：1673-8772(2016)01-0042-05

作者简介：秦梅颂(1981-)，女，河南省新乡市人，硕士，讲师，主要从事药物制剂研究。

基金项目：安徽科技学院重点建设学科(AKZDXK2015C06)。

收稿日期：2015-09-10