尼莫地平固体分散体的制备及评价

高小军，王　芳，蔡　婷，王文喜（.浙江华海药业股份有限公司，浙江　台州　3704；.浙江工业大学药学院，浙江　杭州　3003）



尼莫地平固体分散体的制备及评价

高小军1，王芳1，蔡婷2，王文喜2
（1.浙江华海药业股份有限公司，浙江台州317024；
2.浙江工业大学药学院，浙江杭州310032）

摘要：采用喷雾冷凝法制备了三批固体分散体，并对其质量进行考察，结果表明：该法制备的固体分散体，呈规则的粒径小于10 μm的球形，绝大部分药物以无定型态分散在载体材料中；含量杂质符合现行版药典要求，60 min的溶出度能达到90%。因此，采用喷雾冷凝法制备固体分散体，能够解决尼莫地平溶出度低，生物利用度不高的问题，具有很好的应用前景。

关键词：尼莫地平；喷雾冷凝；溶出度

尼莫地平是新一代二氢吡啶类钙通道阻滞剂，对脑血管有较强的选择性作用，广泛应用于缺血性脑血管疾病的治疗[1]。尼莫地平属于典型的生物药剂学（BCS）第Ⅱ类药物，在水中溶解度很低，渗透性较高，吸收过程的速控步骤为药物在胃肠道液内的溶出过程。因此，要想提高该药物的生物利用度，需要通过改变剂型、处方组成和工艺过程等方法来改变药物的分散状态，促进其在胃肠道的溶出。

为了提高尼莫地平的溶出度，国内外研究者做了大量的工作，如采用熔融法、溶剂法、共研磨法、喷雾干燥法、热熔挤出法、超临界法等制备固体分散体[2-4]。然而，采用上述工艺制备固体分散体存在一系列问题，如有机溶剂污染、冷却不迅速、粉碎困难、耗时、成本高、不易产业化等。喷雾冷凝法原理结合了喷雾干燥与熔融法，无需使用有机溶剂，安全无污染；冷却速度快且一次成型，无需后期粉碎过程；生产操作简单方便，不耗时且成本低。喷雾冷凝法越来越广泛的应用于API的溶解度提高等方面，是工业化生产的新型途径。

1　仪器与材料

1.1仪器

喷雾干燥机PWGZ-2：上海科德实业有限公司；智能溶出仪ZRS-8G：天津大学无线电厂；紫外-可见分光光度计752P：美国热电公司；电子分析天平：上海佑科仪器仪表有限公司；高效液相色谱仪：大连依利特分析仪器有限公司；X射线衍射仪：荷兰PNAlytical公司；扫描电子显微镜：HITACHI日立。

1.2材料

尼莫地平：亚宝药业集团股份有限公司；PEG 6000：上海浦东高南化工厂；吐温-80：温州清明化工有限公司；甲醇：Aladdin，色谱纯；乙腈：Aladdin，色谱纯；十二烷基硫酸钠（SDS）：广东汕头市西陇化工厂。所用试剂为分析纯。

2　固体分散体的制备

以聚乙二醇6000（PEG 6000）为载体材料，尼莫地平与PEG 6000的比例为1∶5，称取一定量的载体和药物。先将载体加热至熔化，再边搅拌边加入尼莫地平直到形成透明澄清的溶液。然后再加入相当于载体和药物总重5%的吐温80，搅拌均匀。

打开空气阀，将喷嘴的压缩空气加热到80℃温度后,打开喷雾干燥机的风机，调节雾化压力为0.4 MPa，将温度为80℃的熔融液倒入进料口，控制冷凝器的温度不大于20℃，于设备的出料口收集样品。

3　固体分散体质量评价

3.1扫描电子显微镜分析

分别对原料药、固体分散体及物理混合物进行扫描电子显微镜检查，观察其形态特征。

3.2X射线粉末衍射分析

本实验确定的工作条件：铜靶，高压强度40 kV，管流40 mA，扫描角度3°～45°2 Th，连续扫描。分别对尼莫地平、PEG 6000、固体分散体及物理混合物进行X-Ray衍射分析[6-7]。

3.3含量和杂质

参考现行版的中国药典，测定含量和杂质。

3.4溶出度

根据中国药典2010年版附录XC第二法操作，测定其溶出度。

图1-a　尼莫地平原料

图1-b　物理混合物

图1-c　固体分散体

4　结果和讨论

4.1扫描电子显微镜检查

将尼莫地平原料药，物理混合物和固体分散体在电子显微镜下观察，结果见图1-a、1-b、1-c。由图可见，尼莫地平原料药呈不规则的大小不一的表面光滑的颗粒状或块状，物理混合物表现为尼莫地平小块状物粘附在PEG大块表面上，经过喷雾冷凝后得到的固体分散体形态完全发生改变，形成基本呈规则的粒径小于10 μm的球形。

4.2X射线粉末衍射分析

将尼莫地平原料药，载体PEG 6000，尼莫地平与载体1∶5物理混合物以及固体分散体进行X射线粉末衍射分析。分析结果见图2-a、图2-b、图2-c、图2-d。

由X射线衍射图中可以看出，PEG 6000主要在15°～30°之间有两个明显的衍射峰19.3°和23.3°，尼莫地平在5°～30°之间有强烈的衍射峰，其中包括最主要的特征峰为6.7°、9.3°、10.4°、12.0°、13.0°，15.3°、19.6°、20.8°、27.04°等[8]。其中6.7°为尼莫地平晶型Ⅰ的特征峰，10.4°，12.0°为晶型Ⅱ的特征峰[9-10]，表明本实验所用的尼莫地平是晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的混合物。利用尼莫地平与PEG的衍射值计算出物理混合物的理论衍射值，与实际物理混合物的衍射值两者基本相同。而固体分散体中尼莫地平的峰基本得到抑制，两个明显的峰为PEG的特征峰，其尼莫地平特征峰中9.3°、10.4°、15.3°、27.04°完全消失，表明分散体中药物通过喷雾冷凝后绝大部分形成无定型态，极少部分转变为微细结晶，降低了它的衍射强度。

图2-a　PEG6000

图2-b　NM原料

图2-c　物理混合物　

图2-d　固体分散体

4.3含量和杂质

由于喷雾冷凝的前提是将药物加热溶解在载体中，因此药物需要对温度具有一定的耐受性。三批固体分散体的含量和杂质如表1所示，其含量和杂质均能符合现行版的中国药典。这说明尼莫地平能够耐受高温，从稳定性的角度证明了喷雾冷凝法制备尼莫地平固体分散体是可行的。

表1　三批固体分散体的含量和杂质

4.4溶出度

三批固体分散体的溶出曲线如图1所示，在60 min内尼莫地平固体分散体的溶出度近90%。尼莫地平属于典型的生物药剂学（BCS）第Ⅱ类药物，在水中溶解度很低，溶出过程是其体内吸收的限速步骤。很明显，将尼莫地平制成固体分散体能够促进其溶出，提高生物利用度。

图3　三批固体分散体的溶出曲线

5　结论

本文采用喷雾冷凝法成功地制备了尼莫地平固体分散体。尼莫地平固体分散体在扫描电子显微镜下基本呈规则的粒径小于10 μm的球形，通过X-Ray衍射物相鉴定表明尼莫地平在固体分散体中以分子态和微晶态共同存在于载体。药物在60 min内累积溶出百分率达90%，表明制成固体分散体后能够极大地提高溶出度。因此，采用喷雾冷凝法制备固体分散体，能够解决尼莫地平溶出度低，生物利用度不高的问题。采用喷雾冷凝法制备固体分散体，无需使用有机溶剂，安全无污染；冷凝速度快且无需干燥，生产过程简单和操作控制方便，适用于连续化工业生产，具有很大的应用前景。

参考文献：

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[3]张聪,明亮.固体分散体技术提高难溶性药物溶出度的研究新进展[J].中国医药指南, 2013,11（5）: 60-61.

[4]管清香,林天慕,刘晶瑶,等.尼莫地平固体分散体的制备[J].吉林大学学报（医学版）, 2003,29（1）:72-75.

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[8]王晋,张汝华,孙淑英.尼莫地平多晶型的研究[J].药学学报, 1995,30（6）:443-448.

[9] Panagiotis Barmpalexis. Physicochemical characterization of nimodipine–polyethylene glycol solid dispersion systems[J]. Drug Develpment and Industrial Pharmacy, 2013 （Early Online）:1-10.

[10]陆怡.不同厂家尼莫地平片生物利用度比较分析[J].医药世界, 2007,（1）:53-54.

医药化工

Preparation and Evaluation of Nimodipine Solid Dispersions

GAO Xiao-jun1, WANG Fang1, CAI Ting2, WANG Wen-xi2
（1. Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co.,Ltd., Taizhou，Zhejiang 317024，China；
2. Zhejiang University of Technology, College of Pharmacy, Hangzhou, Zhejiang 310032, China）

Abstract:Three batches nimodipine solid dispersions were prepared by spray congealing, and then evaluate their qualities, results showing: solid dispersions were prepared by spray congealing, and their particle size was spherical and less than 10 microns; the vast majority of API was dispersed in carrier material with amorphous type; the impurity and assay were conform to the requirements of the current pharmacopoeia; dissolution could reach 90% in 60 min. Therefore, the method of spray congealing of preparing solid dispersions, can solve the problem of low dissolution and bioavailability of nimodipine, which has very vast potential for application prospect.

Keywords:nimodipine; spray congealing; dissolution

作者简介：高小军（1987-），男，陕西商洛人，工程师，研究方向为固体制剂新技术。E-mail:gaoxj@huahaipharm.com。

文章编号：1006-4184（2016）3-0009-04

修回日期：2015-10-26