屠呦呦和青蒿素

张铭

2006年11月4日，中国国家主席胡锦涛在中非合作论坛北京峰会上承诺：今后3年内，中国向非洲提供3亿元人民币无偿援款防治疟疾，用于提供青蒿素类药品及设立30个抗疟疾中心。疟疾是怎么回事？青蒿素是什么？在当时，中国的老百姓，甚至很多具有生物学背景的学生和科学工作者都知之甚少。

在21世纪，疟疾仍然是许多最贫穷国家的主要传染病，可影响3.5～5亿人，每年约有100万人死于疟疾，其中90%发生在撒哈拉沙漠以南的非洲，南亚和东南亚以及中南美洲也是疟疾的高发区。孕妇和儿童特别容易感染这一疾病，它是造成新生儿体重过轻、贫血和婴儿死亡的主要原因。仅在撒哈拉沙漠以南的非洲，每天就有2 000多名儿童死于疟疾。即使幸免于难，疟疾导致的间歇性发热和贫血也会对人的身心造成极大的损害。

导致疟疾的原因主要是按蚊传播疟原虫。有4种疟原虫可以导致疟疾，恶性疟原虫和间日疟原虫是最常见的。恶性疟原虫是最致命的寄生虫之一，这种寄生虫一般在非洲，撒哈拉沙漠南部的高死亡率主要是由它引起的。在中国常见的寄生虫是间日疟原虫，恶性疟原虫仅在云南、海南等地出现。

人类对疟疾的研究历史悠久，1907年的诺贝尔生理学或医学奖获奖者拉弗朗（Charles Louis Alphonse Laveran，1845～1922）在19世纪80年代就发现导致疟疾的原因是寄生虫破坏了寄主的红细胞。英国医生罗斯（Ronald Ross，1857～1932）因对疟疾发病原因和防治的研究获得了1902年的诺贝尔生理学或医学奖。

20世纪60年代的越南战争期间，疟疾大肆流行。由于疟原虫对当时治疗疟疾的特效药氯喹（奎宁的一种）产生了抗药性，导致疟疾的发病率和死亡率激增。因此寻找新的抗疟药物成为医学界的热点和难点，而拥有抗疟特效药，也成为处于东南亚疟疾高发区越战双方的迫切需求。美国先后筛选出20多万种化合物，但未找到理想的抗疟新药。

1967年，由毛主席和周总理下令，一个旨在援外备战的紧急军事项目启动——发挥举国体制优势，集中全国科技力量，联合研发抗疟新药。因为启动日期是1967年5月23日，故项目代号为“五二三”，其重要意义相当于医药领域的“两弹一星”。中国的许多单位参与了“五二三”项目，其中就有屠呦呦所在的中医研究院中药研究所。

当时，全国有多个单位的研究小组试图从中国传统医学中挖掘信息，开展相关研究。中医研究院中药研究所也选择了多种中药进行研究，其中青蒿是最受关注的一种，但青蒿提取物抑制疟疾的效果总是不太稳定。为什么在实验室里青蒿的提取物抑制疟疾的效果不稳定呢？屠呦呦对古代文献，特别是东晋葛洪《肘后备急方·治寒热诸疟方》进行了仔细的分析。这个药方很简单：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”屠呦呦发现这个药方用的是鲜汁，而不是中药常用的煎汁。

“温度！这两者的差别是温度！很有可能在高温的情况下，青蒿的有效成分就被破坏掉了。如此说来，以前进行实验的方法都错了。”屠呦呦改用沸点较低的乙醚进行实验（当时中药研究已开始用有机溶剂提取中药的有效成分），在60 ℃以下制取青蒿提取物。1971年10月4日，第191号样品对疟原虫的抑制率达到了100%。44年后，已经85岁的屠呦呦因这一原创性的发现获得了诺贝尔生理学或医学奖。

1972年3月8日，“五二三”项目在南京召开工作会议，屠呦呦报告了自己的实验结果，引起了与会者的重视。后来发现在黄花蒿里青蒿素的含量比青蒿里的含量要高，黄花蒿成为提取青蒿素的主要来源（黄花蒿与青蒿素结构见图1）。1973年，云南地区青蒿结晶物的抗疟功效得到证实后，“五二三”办公室决定将青蒿结晶物命名为青蒿素，把青蒿素作为治疗疟疾的新药进行研发。1979年，青蒿素获得国家发明奖。1986年，青蒿素类抗疟

药，获得卫生部实施新药审批办法以来的第一个新

药证书。1984年，李国桥等人撰写的论文《甲氟喹、青蒿素和磺胺多辛乙胺嘧啶对恶性疟疾患者的随机对照研究》（Randomised Comparative Study of Mefloquine， Qinghaosu， and Pyrimethamine-Sulfadoxine in Patients with Falciparum Malaria），发表在世界著名的《柳叶刀》杂志上。青蒿素逐渐成为各国抗疟专家关注的焦点。

此后，青蒿素在中国、东南亚和非洲等地区得到广泛的应用，拯救了无数人的生命（大多数是世界上最贫穷的人），廉价高效的青蒿素被誉为来自东方的神药。2001年，世界卫生组织指出：“治疗疟疾的最大希望来自中国。”青蒿素与杂交水稻、汉字激光照排和人工合成牛胰岛素，被认为是当代中国的“新四大发明”。

1978年3月青蒿素相关研究获全国科学大会奖。2004年初，泰国国王为屠呦呦颁发了2003年度“玛希顿亲王奖”。2011年，屠呦呦获GSK生命科学杰出成就奖。2011年，屠呦呦获国际医学大奖“拉斯克临床医学奖”。2015年，屠呦呦获诺贝尔生理学或医学奖。

屠呦呦的父亲为自己女儿取名呦呦来自《诗经·小雅·鹿鸣》：“呦呦鹿鸣，食野之蒿。”诗里的“蒿”一般认为就是青蒿，这不免让人感叹人生的巧合！