破译胞内物质循环利用的秘密

徐强

“再循环内体异常无疑将对细胞的诸多功能产生不利影响而引发疾病。”上海交通大学药学院的李学义教授在接受记者采访时表示，在细胞内存在着掌控物质循环的‘职能区室（细胞器），科学上将这个区室称为再循环内体（the recycling endosome）或胞吞再循环区室 （endocytic recycling compartments）。

然而，人们对再循环内体发挥功能的具体细节及相关调控却了解甚少，这极大地限制了人们探索再循环内体功能异常引发疾病的机理和设计相应的疾病干预策略。李学义教授为突破这些阻碍已辛勤耕耘了十余载。

李学义学习和研究的方向涵盖临床医学、免疫学、遗传学、细胞生物学、神经生物学等多个领域。他求学和研究的道路也是“一波三折”，经历过挫折，也曾迷茫彷徨，但其致力于探索新型疾病治疗药物、促进国人健康状况的人生目标未有丝毫改变。

人生一折——弃医从研 坚定目标

李学义出生在一个贫困的农村家庭，是六个子女中最小的孩子。1987年，他满载着家里人的厚望进入医学院学习医学，五年学业成绩斐然，以“特别优秀毕业生”的身份获得医学学士学位。

然而，多年的理论学习和临床见习实习，让李学义认识到大部分疾病病因不明、机理不清、缺乏有效治疗的残酷现实。因此毕业当年，他毅然弃医从研，为理清一些疾病的发病机理和探索相关疾病诊疗新措施贡献自己微薄的力量。

幸运的是李学义大学毕业的当年就被原上海第二医科大学（上海交通大学医学院）录取为硕士学位研究生，师从著名免疫学家周光炎教授，并通过合作培养方式在中国科学研究院原上海生物化学研究所刘新垣院士的课题组完成他的硕士学位研究课题。读研期间，周光炎教授、刘新垣院士以及生物化学研究所郑仲承教授等名师的言传身教，更加坚定了他以科学研究为基点推进新型药物研发的人生目标。

人生二折——跨出国门 充实自我

上世纪90年代之前，我国在基础科学研究方面相对落后，大批有志之士为着更加有效地报效祖国走出国门，学习国外先进知识和技术。出国学习也是李学义的梦想，但是对于农村出身他来说有些遥远。

1999年，一封从德国波恩大学免疫遗传学实验室寄来的邀请信开启了李学义的圆梦之路。在波恩大学短暂访问后，李学义加入了德国海德堡大学生物化学研究中心著名生物化学家Felix T Wieland 教授和J Bernd Helms博士的课题组攻读博士学位，从事胞内物质运输机制研究。

“细胞与外部环境以及细胞内各细胞器间存在着以油性分子（科学上称为质类分子）为骨架的‘膜屏障，大多物质无法自由进出细胞，需要借助球形的小囊泡（vesicle）才可跨越‘膜这个屏障，科学上将细胞的这种物质运输方式称为囊泡运输（vesicular trafficking）。”李學义说，他加入攻博时，Helms博士的科研小组正在探索异三聚体G蛋白（heterotrimeric G protein）调节物质在“蛋白质加工厂”高尔基器内运输（intra-Golgi transport）的机制，Helms发现异三聚体G蛋白不是在高尔基器产生的囊泡上，而是聚集在仅有10个蛋白质的脂质微域（lipid microdomains）中。 当时Helms博士急于解决的一个关键问题是脂质微域是为高尔基器所特有，还是等待运往细胞表面的质筏前体。围绕这一问题，李学义的博士研究课题集中于鉴定脂质微域蛋白成分中唯一的未知蛋白质。他不仅成功地克隆了这个蛋白质的基因，还对这个蛋白进行了功能研究。

“我发现这个蛋白质属于糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白而且定位在高尔基器，对高尔基器的结构和功能具有调节作用。”李学义告诉记者，“我的研究确定了Helms博士发现的脂质微域是高尔基器所特有，并首次揭示高尔基器的结构维持需要腔内蛋白质的参与。”

博士毕业后李学义加入美国耶鲁大学医学院细胞生物学系Ira Mellman和Graham Warren联合实验室继续从事高尔基器的结构和功能研究。即使此时，李学义也不忘初衷，他决定将他掌握的囊泡运输知识和技术应用到疾病的发病机理研究中。经过耶鲁大学8个月的博士后培训，李学义转到哈佛大学医学院附属麻省总院神经病学系 Marian DiFiglia教授的课题组从事亨廷顿氏病（一种遗传性神经退行性疾病）的发病机制研究，他的博士后研究课题受到美国遗传病基金会（Hereditary Disease Foundation）博士后基金和 DANA基金会（DANA Foundation）的资助。

“我发现了亨廷顿氏病致病蛋白通过干扰再循环内体产生囊泡致使物质循环利用受阻，并揭示这一障碍与‘开关蛋白 rab11不能被顺利地转换到‘开启状态有关。”李学义说，他还进一步论证了rab11“开启”迟缓是细胞内抗氧化剂合成减少、糖摄取降低的重要原因。更为重要的是李学义发现引入处于永久“开启”状态的rab11 可以改善亨廷顿氏病细胞的功能以及终止亨廷顿氏病致病蛋白引起的细胞死亡。基于这些发现，美国遗传病基金会提供资助支持他建立表达永久“开启”的 rab11转基因小鼠，以及美国国立卫生研究院提供5年资助用于验证亨廷顿氏病的发病进程能否通过引入处于永久“开启”状态的rab11而改变。鉴于上述贡献，哈佛大学教职晋升委员会批准晋升李学义为终身教职轨道助理教授（tenure-track Assistant Professor）。2011年11月，李学义教授开始在哈佛大学医学院附属麻省总院神经病学系组建自己的科研小组，并受到美国CHDI基金会的资助，支持他寻找控制rab11“开启”“关闭”状态的蛋白质因子，即鸟苷酸转换因子（guanine nucleotide exchange factor， GEF）和鸟苷三磷酸酶活化蛋白（GTPase-activating protein， GAP），为研发以改变rab11“开启”状态为目标的药物奠定基础。

人生三折——回归祖国 争创辉煌

虽然身在异乡，李学义却心系中国。2014年，李学义的人生轨迹再次发生转变。他了解到著名慈善家、教育家和实业家包陪庆女士有意资助在上海交通大学开展神经退行性疾病等老年病的基础和药物研发研究。以此为契机，李学义主动与上海交通大学药学院接洽、协商，最终于2014年12月双方就相关协议达成一致，并于2015年1月着手组建实验室和科研团队，为尽快展开再循环内体异常引发疾病机制以及相关药物发现研究铺路。

万事开头难。在国外待了15年后回转的李学义对这句话感触非常深：早期实验室和科研队伍建设方面并非一帆风顺。然而，厚积薄发，李学义教授的新征程已启航，虽然面对诸多坎坷，相信他的多学科交叉、丰富经历会帮助他成长为业内的佼佼者。