聚乙二醇与普通干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效

郭素娟　李智伟

721008　陕西　宝鸡市中心医院感染科(郭素娟)；中国医科大学附属盛京医院感染科(李智伟)



聚乙二醇与普通干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效

郭素娟李智伟

721008陕西宝鸡市中心医院感染科(郭素娟)；中国医科大学附属盛京医院感染科(李智伟)

【摘要】目的分析肝脏炎症、纤维化、HBeAg、HBV DNA在聚乙二醇与普通干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的变化以明确疗效,为选择患者提供依据。方法研究对象选择中国医科大学附属盛京医院2006年6月至2010年6月住院应用干扰素的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者43例,其中应用聚乙二醇干扰素α22例,普通干扰素α21例,疗程均为48周,治疗前后均行肝组织学检查,于治疗起始、治疗12周、24周及48周4个时间点,监测转氨酶、HBeAg、HBV DNA变化情况及其不良反应,炎症评分下降2分为治疗有效,纤维化评分下降1分治疗有效。肝活检采用在超声引导下14G活检针快速穿刺取得活体肝组织，组织长度大于1.5 cm，由同两位资深专业医师常规进行病理学检查。统计学方法用SPSS 15.0统计软件对数据运用卡方检验,重复测量方差分析。结果在整个治疗过程中ALT,AST值的变化,不同种类干扰素之间差异无统计学意义(P>0.05);HBeAg阴转率,聚乙二醇干扰素α 18.2%,优于普通干扰素α 9.52%(P=0.413),不同种类干扰素之间差异无统计学意义；HBV DNA阴转率,聚乙二醇干扰素α 63.6%,优于普通干扰素α 57.1%(P=0.663),不同种类干扰素之间差异无统计学意义;肝组织学改善,聚乙二醇干扰素α 炎症改善有效率77.2 %,纤维化改善有效率63.6%,均优于普通干扰素α 炎症改善有效率28.6%,纤维化改善有效率33.3%,(P=0.015,0.022)，不同种类干扰素之间差异有显著统计学意义。结论聚乙二醇干扰素α对肝脏炎症及纤维化改善优于普通干扰素α,且不良反应与普通干扰素α基本相同。

【关键词】慢性乙型肝炎；干扰素；肝活检

我国现为慢性乙型肝炎病毒感染者中度流行区,以母婴传播为主,具有明显的家庭聚集性,占我国所有乙型肝炎病毒感染者的40%～50%.在围生(产)期和婴幼儿时期感染HBV者中,分别有90%和25%～30%将发展成为慢性感染者[1],成为肝硬化、肝癌的主要来源。抗病毒治疗是慢性乙型肝炎治疗的关键,目前聚乙二醇干扰素α及普通干扰素α都是我国批准的抗病毒治疗药物,诊断及治疗标准符合中华医学会肝病学分会和感染病学分会修订的2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》。肝组织病理学被认为是评价肝脏疾病的金标准,肝活检的目的是通过观察肝组织炎症、纤维化程度而获得客观的肝组织变化信息。干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效肯定,有多项研究表明聚乙二醇干扰素α及普通干扰素α治疗慢性乙型肝炎患者疗效不一,研究者对43例成人接受聚乙二醇干扰素α或普通干扰素α治疗的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的相关资料进行了回顾性分析,现报道如下。

资料和方法

一、研究对象

(一)一般情况选择中国医科大学附属盛京医院2006年6月至2010年6月住院行肝组织学检查的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者43例,男性32例,女性11例,抗病毒治疗应答指标如下:(1)病毒学应答为血清HBV DNA检测不到或低于检测下限或较基础线下降≥2 lg IU/mL;(2)HBeAg血清学应答为血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换;(3)生化学应答为血清ALT和AST恢复正常;(4)组织学应答为肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值(本试验以1995年版Ishak修订的Knodell组织学评分系统进行评分,治疗后肝脏炎症下降2分,纤维化下降1分为治疗有效)。聚乙二醇干扰素α组及普通干扰素α组在年龄、性别、ALT、AST、WBC、PLT、HBV DNA、肝脏炎症程度、纤维化程度等方面具有均衡性(P>0.05)。见表1。

表1　患者人口学及治疗前基线情况

(二)入选标准所有病例符合以下条件:①HBsAg检测持续阳性半年以上,HBeAg阳性。②肝功能转氨酶ALT应≤10×ULN,ALT正常者,肝组织学显示Knodell HAI ≥4,纤维化评分大于2分,治疗前血清胆红素均在34 μmol/L以下。③HBV DNA均≥104拷贝/mL。④半年内未使用任何药物进行抗病毒治疗。⑤治疗前后行肝组织学检查。⑥无干扰素应用禁忌证。

推荐理由:19世纪以来，新兴的中国知识阶层出了几位学贯中西的巨人，如严复、胡适，而钱钟书可能是这一脉在20世纪最后一位代表人物。钱钟书家学渊源，不但古文根底深厚，不到20岁就替父亲捉刀代笔，为国学大师钱穆作序，而且博闻强记，学贯中西，每习欧洲语言，皆从该语言的经典着手，钱钟书又以《围城》等小说屹立文坛，夏志清教授的《现代中国小说史》并辟专章讨论他的文学创作成就。

三、不同干扰素治疗后HBV DNA阴转率情况

聚乙二醇干扰素α抗炎症治疗的有效率为77.2%，普通干扰素α的有效率为28.6%,对不同种类干扰素之间抗炎症的疗效进行卡方检验，差异具有统计学意义,详见表3。

(二)相关检测肝功能检测采用雅培全自动生化分析仪ARCITECT:Ci8000,乙型肝炎血清学应用雅培ARCHITECT Ci8000,化学发光法进行定量检测,部分应用上海科华生物公司试剂盒,通过ELASA法检测,监测项目如下:乙型肝炎表面抗原,乙型肝炎e抗原,乙型肝炎e抗体;HBV DNA定量采用BIOER Line-gene Ⅱ 荧光定量PCR检测系统,ABI 7300 Real Time PCR 系统,应用深圳凯杰生物工程公司的乙型肝炎病毒(HBV)核酸扩增(PCR)荧光定量检测试剂盒。

(三)肝组织学检查采用在超声引导下14 G活检针快速穿刺取得活体肝组织,组织长度大于1.5 cm,由两位资深专业医师进行Masson染色,网状纤维染色,HE染色,用OLYMPUS光学显微镜进行常规病理学检查。

采用SPSS 15.0统计软件对数据运用卡方检验,重复测量方差分析。

表2　肝组织学是否改善的影响因素及赋值说明

聚乙二醇干扰素α治疗后 HBV DNA的阴转率63.6%,普通干扰素α为57.1%,对不同种类干扰素之间DNA阴转率进行卡方检验,P值为0.663,差异无统计学意义,详见表5。

(四)干扰素治疗过程中相关变量变量名及赋值说明，详见表2。

结果

一、不同干扰素治疗前后肝组织炎症改善情况

平遥县位于太原盆地中部东南侧，隶属晋中市，全县面积1 260 km2，2013年全县农民人均纯收入8 718元。平遥县汾河灌区片项目地处冲积平原区，属温带大陆性季风半干旱气候，全年平均气温10.3℃，无霜期136～174 d，多年平均降雨量462 mm，年蒸发量1 893 mm，年主导风向西北风，平均风速2.8 m/s，最大冻土层深度0.69 m，有雨、雪、风、雹、旱等自然灾害现象发生。

(一)治疗方法应用聚乙二醇干扰素α(佩乐能 80 ug，派罗欣180 ug)每周1次,或普通干扰素α(安福隆500万单位)隔日1次皮下注射进行抗病毒治疗,疗程均为48周。

世界上没有哪一种语言是一成不变的，正是由于语言是不断变化的这种特殊性，才使得口语课的教材很容易就变得“过时”。即便是十分经典的口语教材，编写人员能够做到及时地跟新内容，但从教材的编撰到出版再到应用，总要经历一定的时间，而在这段时间内，被补充的新的内容可能又已经失去了时效性。

表3　干扰素抗炎症疗效比较

二、不同干扰素治疗前后肝组织纤维化改善情况

聚乙二醇干扰素α抗纤维化有效率为63.6%,普通干扰素α为33.3%。对不同种类干扰素之间抗纤维化疗效进行卡方检验,P值为0.022,差异具有统计学意义,详见表4。

表4　干扰素抗纤维化疗效比较

二、仪器、方法及参数

孩子满月后，一个大胆的念头猛然出现了。这一个月内，我又痛苦又矛盾。我强烈地爱上了这两个嗷嗷待哺的儿子，想把他们永远留在身边，哪怕一个也好。但又感觉对不起陈清夫妇，更何况，孩子的基因是他们的，可孩子又是在自己的体内孕育成长的，是自己身上掉下来的肉，自己何尝不是他真正的母亲呢？！

三、统计学方法

基层医疗机构是我国卫生保健工作的重要组成部分，而全科医生作为基层医疗保健服务的重要提供者，对抗生素的处方行为与社区人群合理使用抗生素的水平息息相关[5]。研究表明，医生抗生素处方行为是否合理与其自身掌握的抗生素相关知识和态度有关[6]。基于此，本研究以陕西省乡镇卫生院全科医生为研究对象，调查全科医生抗生素用药知识、态度和行为水平及其相互关系，为有针对性地开展农村地区合理使用抗生素的干预研究提供理论依据。

四、不同干扰素治疗后HBeAg阴转率情况

资产评估如果在审计前进行，那么审计的报告中需阐明：“我们在实施审计程序的同时，委托方还委托企业资产评估机构对被审计单位的实物资产进行了评估，报告披露的上述资产的价值，均可采用评估报告的相关数据。”

聚乙二醇干扰素α治疗后HBeAg的阴转率18.2%,普通干扰素α的有效率为9.52%,对不同种类干扰素之间HBeAg阴转率进行卡方检验,P值为0.413,差异无统计学意义,详见表6。

表5　治疗结束后两组间HBV DNA阴转率

表6　治疗结束后两组间HBeAg阴转率

五、干扰素治疗后ALT、AST、PLT、WBC 4项指标的变化趋势

通过下列4张线图可以发现ALT、AST、WBC、PLT 4项指标在干扰素治疗之后有下降趋势，治疗结束时有所上升。

图1

讨论

α-干扰素大规模应用于治疗慢性乙型肝炎已有 10余年的历史,其可以与细胞表面的特异性α受体结合,触发细胞内复杂的信号传递途径并激活基因转录,调节多种生物效应,包括抑制感染细胞内的病毒复制,抑制细胞增殖,并具有免疫调节作用,干扰素α有普通干扰素及聚乙二醇干扰素两大类,聚乙二醇干扰素是在干扰素α基础上,结合一个大分子的聚乙二醇而合成的。相对于普通干扰素而言,聚乙二醇α干扰素的药代动力学得以改善,半衰期延长,仅每周给药1次,并使整个给药期间的血清药物浓度都能维持在有效水平,抗病毒作用更强。

本研究表明,干扰素α对肝脏炎症及纤维化有明显改善,且聚乙二醇干扰素α优于普通干扰素α,差异有统计学意义。多项试验证实,干扰素应用于慢性病毒性肝炎治疗,肝组织学有改善。试验结果显示,长效干扰素治疗，58%～63%患者肝组织学有改善,普通干扰素仅31%肝组织学有改善[2-4]。本研究结果与上述疗效相似,进一步证实了聚乙二醇α干扰素在慢性乙型病毒性肝炎治疗的优越性。既往认为转氨酶正常,年龄小于30岁的患者处于免疫耐受期,不建议行抗病毒治疗。研究发现,接近30%的慢性乙型肝炎患者,持续正常的ALT水平,也可以有显著的肝脏纤维化(约2～4期)。Gressner等研究发现，约10%转氨酶正常的患者存在桥接纤维化或肝硬化[5-8]。上述研究均表明，肝组织活检仍然是评价肝脏组织学改变的金标准,在乙型肝炎的治疗中也起着决定作用,不仅可以早期判断疾病的严重程度,及时行抗病毒治疗,改善肝脏炎症及纤维化,延缓疾病的进展及病毒复制诱发肝脏免疫应答引起肝损伤。Van Zonneveld 等研究表明,干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎者,应答者均较无应答者肝脏炎症及纤维化改善明显[4]。也有研究表明,干扰素治疗后HBV DNA阴转率越高,肝组织学改善越明显[9，10]。HBV DNA定量水平越高,发展为肝癌的可能性越大[11-13，15],是肝脏纤维化及肝癌的独立危险因素,所以抑制HBV DNA可以延缓慢性乙型肝炎病毒感染者疾病进展,减少肝硬化及肝癌的发生。本研究结果表明,治疗48周后，HBV DNA阴转率,聚乙二醇干扰素α 63.6%,普通干扰素α 57.1%,二者之间差异无显著统计学意义。干扰素有明显地抑制HBV DNA,为有效抗病毒药物。抗病毒治疗过程中,早期出现HBeAg转阴或发生血清学转换,是抗病毒治疗有效的标志。本研究干扰素治疗结束时HBeAg阴转率,聚乙二醇α干扰素为18.2%,普通干扰素α 为9.52%,低于国内外大样本研究。其原因考虑本研究为治疗结束时阴转率,样本量不足。HBeAg采用定性试验检测方法是本试验欠缺之处,可通过扩大样本量,应用定量检测方法及对治疗后的患者进行长期随访来弥补。

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(本文编辑：易玲)

(收稿日期：2015-06-26)

通信作者：李智伟，Email：Lizw@sj-hospital.org

基金项目：辽宁省教育厅科学基金课题资助(课题号：20060979)

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