特利加压素治疗肝肾综合征的疗效、预后及相关影响因素

尹伟　李成忠

200433　上海　第二军医大学附属长海医院感染科



·论著·

特利加压素治疗肝肾综合征的疗效、预后及相关影响因素

尹伟李成忠

200433上海第二军医大学附属长海医院感染科

【摘要】目的观察特利加压素治疗肝肾综合征的疗效、预后，并分析相关的影响因素及临床意义。方法 回顾性分析2012年1月至2014年12月第二军医大学附属长海医院使用特利加压素治疗的肝肾综合征患者，收集治疗前及治疗后的数据，观察特利加压素的疗效及预后。根据疗效的差异和预后的不同通过单因素分析筛选可能的影响因素，进一步采用Logistic回归和ROC分析验证。结果共收集到使用特利加压素治疗肝肾综合征患者96例，特利加压素的总体有效率为43.8%，肝肾综合征I型患者有效率为32.8%，肝肾综合征Ⅱ型患者的有效率为65.6%；MELD-Na评分，基线的内生肌酐清除率，是否合并感染是特利加压素疗效的影响因素；MELD-Na评分，总胆红素和特利加压素是否有效是预后的影响因素。结论特利加压素治疗肝肾综合征疗效确切，应尽早开始治疗，对于MELD-Na评分较高的患者可能疗效较差。

【关键词】肝肾综合征；特利加压素；疗效；预后；影响因素

肝肾综合征 (hepatorenal syndrome，HRS)是重型肝炎、肝功能衰竭以及肝硬化失代偿期患者常见的并发症，主要以肾功能不全、内源性血管活性物质异常和动脉循环血液动力学改变为主要特征。本病的发病机制尚不完全清楚，与感染及一些诱发因素有关，通常进展迅速，缺乏有效的治疗方法，病死率高。美国肝病学研究学会 (AASLD )早在2004 年发表的肝硬化腹水治疗指南[1]推荐应用白蛋白联合血管活性药物治疗肝肾综合征。特利加压素是疗效确切的缩血管药物，是肝肾综合征内科治疗首选方案，但即使在肌酐上升的早期使用，仍有相当一部分患者疗效不佳。现对使用特利加压素治疗的肝肾综合征患者进行分析，以明确影响特利加压素疗效和预后的因素，为指导临床治疗提供依据。

资料和方法

一、病例资料

2012年1月至2014年12月在第二军医大学长海医院感染科住院治疗的96例肝肾综合征患者。其中男75例，平均年龄(50.8±10.8)岁；女21例，平均年龄(54.9±11.8)岁。原发性疾病为慢加急性(亚急性)肝功能衰竭65例，其中病毒性肝炎(乙型)慢性重型61例、原发性胆汁性肝硬化4例；慢性肝功能衰竭即肝硬化(失代偿期)31例,其中27例为乙型肝炎肝硬化，1例丙肝肝硬化，1例原发性胆汁性肝硬化，2例酒精性肝硬化。

二、诊断标准

肝肾综合征参考2004年美国肝病学会关于肝硬化腹水的治疗推荐意见；肝功能衰竭及肝硬化参考肝衰竭诊治指南(2012年版)及慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)；原发性胆汁性肝硬化参考2009原发性胆汁性肝硬化AASLD实践指南。

三、治疗方法

一般治疗：积极治疗原发疾病，保肝、利尿、抗感染、抗病毒、营养支持等，白蛋白低于35 g/L补充白蛋白等。

特利加压素治疗：特利加压素(商品名：可利新，辉凌德国制药有限公司)3～4 mg/d。

四、疗效评估

有效：肌酐较基线值下降≥10%或肌酐恢复正常。

无效：肌酐较基线下降<10%或较基线上升。

预后：出院后随访至3个月，3个月内出现死亡或肝移植定义为预后不佳，其他定义为预后良好。

五、数据采集及统计方法

采集年龄、性别、体质量、肌酐、治疗后肌酐、INR、总胆红素、血清钠、白蛋白、病因、是否合并感染、特利加压素疗效、肝肾综合征类型及预后等。根据以上资料计算治疗前基线MILD-Na评分，内生肌酐清除率。

MELD评分= R=3.8 ln[总胆红素(mg/dL)]+11.2 ln(INR)+9.6 ln [肌酐(mg/dL)]+6.4(病因：胆汁性或酒精性0，其他1)。(总胆红素：17.1×mg/dL=μmol/L；肌酐：88.4×mg/dL=μmol/L)。

MELD-Na分值=MELD+1.59×(135-Na+)，血清Na水平≥135 mmol/L者按135 mmo1/L计算，≤120 mmol/L者按120 mmol/L计算，135 mmol/L>血清Na水平>120 mmol/L者按具体数值计算。

内生肌酐清除率：Ccr=[(140-年龄)×体重(kg)]/[0.818×Scr(μmol/L)]女性按计算结果×0.85。

结果

一、Ⅰ、Ⅱ型肝肾综合征患者基线资料分析

Ⅰ、Ⅱ型肝肾综合征患者性别、年龄、体质量、肌酐、内生肌酐清除率、白蛋白、总胆红素、INR、血清Na、是否合并感染及MELD-Na评分等基线资料，见表1。

表1　Ⅰ、Ⅱ型肝肾综合征患者基线资料比较

特利加压素的总体有效率43.8%，其中肝肾综合征I型有效率为32.8%，肝肾综合征Ⅱ型有效率为65.6%，差异有统计学意义，平均年龄在两种临床类型中差异也有统计学意义，其他一般情况，如性别、是否存在感染、体质量均差异无统计学意义，Ⅰ型和Ⅱ型的患者在总胆红素、INR、MELD-Na评分上差异有统计学意义，治疗前的肌酐、内生肌酐清除率和血清钠差异无统计学意义。

二、特利加压素疗效影响因素分析

将年龄、性别、 是否合并感染、临床类型、总胆红素、血清白蛋白、肌酐、基线内生肌酐清除率、INR、血清钠、MELD-Na评分等指标拟定为可能的影响因素，单因素分析显示：特利加压素有效组和无效组比较，性别(χ2=5.736，P=0.017)、是否存在感染(χ2=13.782，P=0.0002)、临床类型(χ2=9.333，P=0.002)、总胆红素(t=-3.699,P=0.000)、血清钠(t=2.623,P=0.010)及MELD-Na评分(t=-4.238,P=0.000)差异有统计学意义。进一步通过二元Logistic回归分析，变量MELD-Na评分，内生肌酐清除率，合并感染是影响特利加压素疗效的因素。见表2。

表2　二元Logistic回归分析对疗效有影响的因素

三、肝肾综合征患者预后的影响因素以及与特利加压素疗效的相关性

(一)四格表χ2检验分析特利加压素疗效和预后的关系，结果显示：特利加压素有效患者不良预后率为23.8%，无效患者不良预后率为92.6%，通过卡方检验提示特利加压素有效组和无效组相比，对预后的影响，差异有统计学意义，见表3。

表3　卡方检验特利加压素疗效和预后的关系

(二)二元Logistic回归分析将年龄、性别、是否合并感染、临床类型、TBil、Alb、肌酐、内生肌酐清除率、Na+、MELD-Na评分以及特利加压素疗效作为可能的影响因素，通过二元Logistic回归分析，结果提示MELD-Na评分、总胆红素和特利加压素疗效是影响预后的影响因素见表4，其中特利加压素疗效的相关性最强，同χ2检验的结果一致。

表4　二元Logistic回归分析对预后的影响因素

(三)预后相关因素的ROC分析经由Logistic回归筛选的影响因素(TBil、MELD-Na、特利加压素疗效)以及三个因素经过Logistic分析拟合后的联合预测方程，其曲线下面积(AUC)和实面积(0.5)比较均差异有统计学意义见表5，联合方程的AUC最大见图1。进一步通过Z检验将以上因素两两比较发现单因素(TBil、MELD-Na、特利加压素疗效)差异均无统计学意义，而联合预测方程和各单因素比较曲线下面积均差异有统计学意义(联合-MELD-Na：Z=2.359，P=0.018;联合-TB:Z=2.813，P=0.005;联合-特利加压素疗效：Z=2.581，P=0.010)。

表5　ROC分析预后相关因素

讨论

肝肾综合征是终末期肝病主要的并发症之一，临床分I型(HRS-I)和Ⅱ型(HRS-Ⅱ)。I型多发生于严重的肝功能衰竭患者[2]，与一些诱发因素有关，如严重的细菌感染、自发性腹膜炎、消化道出血、 大手术等，通常发展迅速，中位生存期仅为2周，预后极差；HRS-Ⅱ型多发生在肝硬化门静脉高压的患者,通常伴有难治性腹水，发展相对较缓慢[2]、平均生存期约6个月。肝肾综合征发生的原因并不完全清楚，但病理机制主要与内脏及外周动脉广泛扩张、有效血容量下降、代偿性的激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统、分泌抗利尿激素和各种血管活性因子、引起肾血管广泛收缩和钠水潴留有关[3]。使用缩血管药物联合白蛋白可以短期内使过度舒张的内脏动脉血管床收缩，维持有效血容量，从而改善循环功能，

图1　预后相关因素的ROC曲线

并进一步抑制内源性缩血管系统活性，增加肾血流量和肾灌注[4，5]，是目前公认有效的治疗方法。特利加压素通过作用血管平滑肌的加压素V1受体产生很强的血管收缩功能，同时具有降低肾素、增加肾血量的作用。相对其他缩血管的药物，特利加压素可以明显改善预后，短期内纠正肾功能，复发率较低，对其他重要脏器的影响较小，目前已成为内科治疗肝肾综合征的一线用药[6-9]。

本研究的基线资料显示，I型肝肾综合征患者TBil较高，MELD-Na评分较高。特利加压素治疗肝肾综合征的总体有效率为43.8%，肝肾综合征I型患者总体有效率为32.8%，肝肾综合征Ⅱ型患者总体有效率为65.6%，两者比较差异有统计学意义。但临床类型并不是影响特利加压素疗效的影响因素。由于两种临床类型体现出不同的病理过程，拟合其他因素通过进一步对比发现，I型和Ⅱ型肝肾综合征患者肌酐清除率相似，合并感染的比例略高，但差异均无统计学意义；而I型患者MELD-Na评分较高，这是影响特利加压素有效率的主要因素。提示虽然I型肝肾综合征患者起病急，进展快，但在原发疾病进展的早期使用特利加压素可得到更好的疗效。一旦肝功能受到影响持续恶化，MELD-Na评分越高，肾功能短期内纠正的可能性越低。

单因素分析特利加压素有效组和无效组，在临床类型、性别、是否存在感染、总胆红素、INR、血清钠以及MILD-Na评分差异有统计学意义，进一步通过Logistic回归分析显示基线的肌酐清除率、合并感染以及MELD-Na评分是影响特利加压素疗效的影响因素。MELD-Na评分是终末期肝病评分的改良评分系统，对于肝功能代偿能力的评估价值略优于MELD评分，本研究中发现MELD-Na评分越高，相对有效率越低，提示早期应用特利加压素可能是改善肾脏功能的关键。研究结果显示存在感染的患者特利加压素有效率较低，由于感染是肝肾综合征常见的诱发因素，此类患者免疫功能低下，产生的内毒素同时是诱导肾脏血管收缩的主要因素之一，所以尽快控制感染对于短期内改善肾脏功能是相当重要的。肌酐清除率是体现肾脏功能的直观指标，本研究显示特利加压素有效组和无效组的基线肌酐及肌酐清除率差异无统计学意义，但Logistic回归显示特利加压素的有效率与肌酐清除率有关，与肌酐无关，但相关性在以上三个影响因素中最低。以下三个因素影响可能导致偏倚：①肝硬化患者多存在营养不良、肌肉量下降，肌酐生成减少等情况，通过肌酐以及肌酐换算的肌酐清除率的评估能力较差；②合并高胆红素血症时，检测的肌酐可能低于实际值[10]；③计算肌酐清除率需纳入体质量，而终末期肝病患者通常合并腹水，体质量存在偏倚。由于以上原因，需要更敏感、受以上因素影响小的生物学标记来对肝硬化及肝衰竭患者的肾功能进行准确评估，才能进一步明确治疗前的肾功能是否可能影响治疗效果。

通过Logistic回归分析预后相关的影响因素可见特利加压素疗效和预后相关性最强，其次是总胆红素和MELD-Na评分。但ROC分析却显示三个因素的AUC差异无统计学意义，而通过Logistic回归拟合的三因素联合方程对预后的预测意义更好。Heidemann等[11]发现年龄、是否饮酒、治疗的持续时间以及MELD评分是影响预后的主要因素；俞哲等[12]在初步筛选中也发现总胆红素、治疗前Cr、胆碱酯酶、治疗前 MELD 评分与预后相关，但通过Logistic逐步回归后仅有治疗前Cr相关；Alessandria等[13]发现HRS类型和MELD评分是预测预后的独立因子。以上研究所纳入的患者类型、调查的相关因素和使用的统计方法各不相同，结论也有部分不一致，但共同的结果提示以MELD评分为基础对肝脏功能的评估可能是影响预后的主要因素，与本研究的结果类似。MELD评分越高，导致不良预后的可能性越大，同时也说明治疗的启动需尽早进行。

综上所述，特利加压素可以改善部分患者的预后，是内科治疗肝肾综合征首选的血管活性药物，其疗效和预后与治疗前的肝脏储备功能相关，应尽早启动治疗。I型肝肾综合征患者通常起病急、发展快、整体的有效率低，但早期治疗仍有部分患者有效，而对于部分MELD-Na评分较高的患者，即使使用特利加压素也不能避免不良预后，最终需要肝移植手术，但特利加压素的使用对于争取时间，维持出入平衡仍有重要的意义；对于治疗前基线的肾功能是否和疗效相关，尚待更敏感，对肝脏代谢影响更小的生物学标记来评价。

参考文献

1 Runyon BA. Management of adult patients with ascites due to cirrhosis. Hepatology，2004，39：841-856.

2 Dundar HZ，Yilmazlar T. Management of hepatorenal syndrome. World J Nephrol，2015，4：277-286.

3 Arroyo V，Tera C，Gines P. Advances in the pathogenesis and treatment of Type-1 and type-2 hepatorenal syndrome. J Hepatol，2007，46：935-946.

4 Israelsen ME， Gluud LL， Bendtsen F，et al. Hepatorenal syndrome：diagnosis， treatment and prevention. Ugeskr Laeger，2013，175：1562-1566.

5 钟晓琴，周飞.血管活性物质与肝肾综合征发病机制的研究进展.实用心脑血管病杂志，2013,21：3-4.

6 Sagi SV，Mittal S，Kasturi KS，et al. Terlipressin therapy for reversal of type 1 hepatorenal syndrome：a meta-analysis of randomized controlled trials. J Gastroenterol Hepatol，2010，25：880-885.

7 Neri S，Pulvirenti D，Malaguarnera M，et al. Terlipressin and albumin in patients with cirrhosis and type2 hepatorenal sysdrome. Dig Dis Sci，2008，53：830-835.

8 Sharma P，Kumar A，Shrama BC，et al. An open label， pilot， randomized controlled trial of noradrenaline versus terlipressin in the treatment of type 1 hepatorenal syndrome and predictors of response. Am J Gastroenterol, 2008，103：1689-1697.

9 Pillebout E. Hepatorenal syndrome. Nephrol Ther，2014，10：61-68.

10蔡均均，韩涛. 肝硬化患者急性肾损伤的诊断与治疗. 临床肝胆病杂志, 2014，30：1352-1356.

11Heidemann J， Bartels C， Berssenbrügge C， et al. Hepatorenal syndrome： outcome of response to therapy and predictors of survival. Gastroenterol Res Pract, 2015, 2015: 1-8.

12俞哲，叶坚虹，王琛，等. 特利加压素治疗肝肾综合征的疗效分析. 中国临床药理学与治疗学，2009，14：1164-1167.

13Alessandria C， Ozdogan O， Guevara M， et al. MELD score and clinical type predict prognosis in hepatorenal syndrome： relevance to liver transplantation. Hepatology， 2005，41：1282-1289.

(本文编辑：钱燕)

Efficacy and prognosis of terlipressin for hepatorenal syndrome and its related factorsYINWei,LICheng-zhong.

DepartmentofInfectiousDiseases,ChanghaiHospital,TheSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China

【Abstract】ObjectiveTo observe the efficacy and prognosis of terlipressin treatment in patients with hepatorenal syndrome (HRS), and to investigate its related factors and clinical significance. MethodsData of hospitalized patients with HRS from January 2012 to December 2014 in Changhai hospital before and after terlipressin treatment was collected for analysis of the efficacy and prognosis. Univariate analysis was used to screen related factors according to varied efficacy and prognosis of HRS treated with terlipressin, analysis results of which were verified by logistic regression and receiver operating characteristic (ROC) curve analysis. ResultsNinety-six HRS cases treated with terlipressin were enrolled. Among those patients, overall effectiveness was 43.8% with efficiency rate as 32.8% for HRS type I patients and efficiency rate as 65.6% for HRS type II patients. Furthermore, model for end stage liver disease Na (MELD-Na) score, baseline creatinine clearance rate (CCr) and infection incidence were related factors for efficacy of terlipressin treatment. MELD-Na score, total bilirubin (TBil) and efficacy of terlipressin treatment were related factors of prognosis. ConclusionTerlipressin has a satisfactorily curative effect on HRS treatment, efficacy and prognosis of which were associated with basis liver function before terlipressin treatment. Terlipressin should be applied as early as possible. However, efficacy may be poor in patients with higher MELD-Na score.

【Key words】Hepatorenal syndrome; Terlipressin; Efficacy; Prognosis; Related factors

(收稿日期：2015-08-14)

Corresponding author:LI Cheng-zhong,Email: leo_lee66@126.com

通信作者：李成忠， Email:leo_lee66@126.com