听力学表型在大前庭水管综合征早期诊断中的意义

张宇王幼勤郭洪源兰莉刘宇清贵州医科大学贵州省人民医院听力中心贵州医科大学附属医院耳鼻喉科



听力学表型在大前庭水管综合征早期诊断中的意义

张宇1王幼勤2郭洪源3兰莉2刘宇清2
1贵州医科大学
2贵州省人民医院听力中心
3贵州医科大学附属医院耳鼻喉科

【摘要】目的探讨大前庭水管综合征（LVAS)患者的听力学表型特点以期对LVAS早期诊断作出进一步指导。方法回顾分析63例大前庭水管综合征(LVAS)及8例疑似LVAS患者的病史、听力学及基因学检测结果。结果LVAS患者中听性脑干反应(ABR)检查者58例，出现特征性的声诱发短潜伏期负反应（ASNR）29例，占总数的50.00%（29/58），负波潜伏期范围在2.56±0.39ms；58例非LVAS的听障患儿作为对照组，其均未发现ASNR；LVAS患者行纯音测听检查者22例(44耳)，出现混合性听力下降者10例(20耳)，占45.45%（20/44）,其中有11耳在低频发现骨气导差,有12耳鼓室压图均为A型，2耳鼓室压图为As型，其中有8耳引出声反射；LVAS患者行SLC26A4基因筛查者26例，纯合突变11例，单杂合突变13例，阴性2例，阳性率92.31%（24/26）。结论大前庭水管综合征具有特征性表现ABR负波和中耳功能正常情况下出现骨气导差，该特征性表现对指导首诊患者进一步明确诊断,预防听力下降有重要意义。

【关键词】大前庭水管综合征；声诱发短潜伏期负反应；骨气导差

大前庭水管综合征(large vestibu1ar aqueduct syndrome，LVAS)是一种隐性遗传性听力障碍性疾病，发病率占儿童感音神经性聋的1%～12%[1]。临床上将只有前庭水管扩大畸形，而无其他内耳和其他器官异常表现，并伴有感音神经性听力下降的患者诊断为大前庭水管综合征。

近几年随着听力学的发展，我们对LVAS的认识有了进一步的提高，并发现LVAS患者一些特征性的临床表现。虽然诊断LVAS的“金标准”仍是影像学检查，但有报道称LVAS患者在纯音测听时可在中耳功能正常的情况下出现低频的骨气导差，称为蜗性传导性聋[2-3]；在ABR检查中发现声诱发短潜伏期负反应（acoustically evocked short latency nagative re⁃sponse-ASNR），提示前庭水管扩大的可能[4]。LVAS患者听力下降多为迟发性，且发病诱因多与颅内压增高有关，如感冒发烧、头部外伤等,而一旦患者发生急性听力下降可通过药物和严格的活动限制等来保存患者较好的残余听力,因此，我们有必要建立一套切实可行的检查方案能够在早期发现此病。

本文对贵州省人民医院63例LVAS及8例疑似LVAS患者的临床资料进行详细整理及分析，以期对大前庭水管综合征的早期诊断作出进一步探讨，得出更完善的早期诊疗方案。

1　资料与方法

1.1研究对象

回顾分析71例听障患者的临床资料，其中63例通过CT诊断的LVAS患者，8例通过基因及ABR结果疑似LVAS的患者。将63例LVAS患者分为ABR组（行ABR检查者）和测听组（行纯音测听检查者）；ABR组（58例）：男31例，女27例,首诊年龄范围4 月-13岁，平均年龄4.16岁；ABR对照组（58例通过CT诊断的非LVAS听障患儿）：男36例，女22例，首诊年龄范围1岁-8岁，平均年龄3.98岁。纯音测听组（22例）：男14例，女8例，因年龄配对困难，未设对照组，其中有17例患者均进行ABR检查和电测听检查。8例疑似LVAS患者,男7例，女1例，首诊年龄范围为1岁10月-7岁，平均年龄2.81岁。

1.2研究方法

1.2.1病史采集

常规询问病史（如有无头部外伤史、感冒发烧史、耳毒性药物史、家族史等），全身及局部体格检查，耳鼻咽喉常规检查。

1.2.2主要听力检查仪器及参数

纯音听阈(PTA)测试使用GSI61测试仪,测试频率为0.125～8kHz。部分患儿无法配合测听可以ABR阈值及ASSR检查结果作为听力损失指标的参考。

听性脑干反应（ABR）检查，采用Interacouatics Eclipse客观听觉测试平台（丹麦国际听力公司）Oto⁃AccessTM software进行信号记录分析，放置ER-3A插入式耳机,测试刺激声为交替极性短声(click),刺激重复率11.1次/s，分析时间10ms，带通滤波100~ 3000Hz处，电极间阻抗<5kΩ,叠加2000次，电极安放：前额发际为记录电极，耳垂或乳突为参考电极，眉间为接地电极，刺激声起始强度为95dBnHL，以降10升5的方法，能引出可重复记录到的V波的最小强度作为ABR的阈值。ABR测试中出现声诱发短潜伏期负反应（ASNR）的评判标准：在高刺激强度时，大约3ms时记录到一个特殊的“V”形负波，偶尔不能辨认和定位I波或I波消失；随着ABR刺激声强度的减小，AS⁃NR潜伏期逐渐延长并可被重复，V波后移或消失[5]。

多频稳态反应（ASSR）测试仪器与听性脑干反应(ABR)相同，电极安置同ABR,ASSR刺激声为窄带（NB）CE-Chirp声。带通滤波范围33Hz~8000Hz，当刺激声强度≤80dBnHL时，4个载波频率（0.5、1、2、4kHz）双耳同时给声；当刺激声强度＞80dBnHL时，单个载波频率双耳给声。初始给声强度为65dBnHL。4个载波频率都引出反应，则停止；若某个未引出反应，则以2 0dB一档提高刺激声强度直至引出反应后，再采用降10升5的方法，分别找到每个频率的反应阈。

40Hz听觉相关电位（40Hz-AERP）测试仪器使用ICS CHARTR诱发电位仪TIP-300插入式耳机，电极安放同ABR，用短声刺激，刺激速率40次/秒，分析时间100ms，叠加次数500次。

声导抗检查仪使用美国生产的GSITympstar型声导抗测试仪，探测音：6个月内儿童采用1000Hz,6个月以上儿童采用226Hz。

听力损失程度按照WHO(1980)标准，根据0.5、1、2、4kHz气导平均阈值进行分级,轻度为26-40dB⁃HL，中度为41-55dBHL，中重度为56-70dBHL，重度为71-90dBHL，极重度为>90dBHL。ABR反应阈按照2002年美国婴幼儿听力联合委员会所定标准，31-50dBnHL为轻度异常，51-70dBnHL为中度异常，71-90dBnHL为重度异常，≥91dBnHL为极重度异常(6)。

1.2.3影像学评估

颞骨CT扫描条件：听眦线，窗宽3000，窗位500，层厚1mm，间隔1.5mm。前庭水管扩大的CT诊断标准:岩骨后缘见一深大三角形骨缺损影；三角形底为前庭水管外口的前后唇；骨缺损影边缘清晰锐利，前庭水管内口多与前庭或总脚直接相通；在半规管总脚至前庭水管外口总长度的1/2处，其内径＞1.5mm (7)。

1.2.4基因检测

耳聋基因芯片检测：采集受检者外周血3ml～5ml，利用试剂盒提取DNA（上海华舜生物工程有限公司），将提取的DNA进行浓度和纯度的检测，然后应用耳聋基因芯片（北京博奥生物有限公司）进行遗传性耳聋基因突变热点检测。操作按试剂盒说明书进行。

1.2.5统计学方法

采用SPSS17.0统计软件进行相关数据分析。

2　结果

2.1病史采集

63例LVAS患者首诊年龄分期，见表1，且均为双耳患病，其中11例患者有感冒发烧病史，6例有头部外伤病史，3例患者家属发现患儿听力呈进行性下降；16例患者（属于10个家庭）有遗传家族史，均为两个或两个以上直系子女发病，性别不限，其父母听力正常。

表1　63例LVAS患者首诊年龄分期表Tab1 Age grades of the first diagnosis in 63 cases with LVAS

2.2影像学检查

CT结果显示：63例LVAS患者均符合LVAS的CT诊断标准；ABR对照组中无一例出现LVAS的CT特征性表现。如图1、2。

图1　非LVAS患者颞骨CT结果（黄色箭头指示前庭水管位置）Fig1 CT scan of a case without LVAS (The yellow arrow pointing vestibular aqueduct)

图2　LVAS患者颞骨CT结果（黄色箭头示扩大的前庭水管）Fig2 CT scan of a case with LVAS(The yellow arrow pointing large vestibular aqueduct)

2.3听力学检查结果

63例LVAS患者听力损失程度多数为重度和极重度，少数为中度和中重度；如表2。对照组中58例患者中56例为双耳极重度听力损失，2例患者为双耳重度听力损失。

纯音测听组中22例LVAS患者多表现为高频下降为主的斜坡型听力图，其中出现感音神经性听力下降者12例24耳，占54.55%(24/44)；出现混合性听力下降者10例20耳，占45.45%（20/44）,其中有11耳在250Hz、500Hz出现骨气导差，6耳在250Hz、500Hz、1kHz出现骨气导差，3耳在250Hz、500Hz、1kHz、2kHz、4kHz均出现骨气导差。如图3。

图3　LVAS患者行电测听结果Fig3 The results of pure tone audiometry in a case with LVAS

LVAS患者中行声导抗检查者44例88耳，鼓室压图A型60耳，占68.18%（60/88）;As型17耳，占19.32%（17/88）;B型5耳，占5.68%（5/88）;C型6耳，占6.82%（6/88）；出现混合性听力下降的10例患者中有6例（12耳）鼓室压图均为A型，1例（2耳）鼓室压图为As型，1例（2耳）鼓室压图为B型，而且3例（6耳）A型及1例（2耳）As型患者引出声反射。

58例ABR组LVAS患者，出现ASNR29例，占总数的50.00%（29/58），单耳出现14例，双耳出现15例，负相波在高刺激强度(>85dBnHL)时出现，负波潜伏期范围在2.56±0.39ms。这29例（44耳）中，中度听力损失3耳，中重度听力损失4耳，重度听力损失16耳，极重度听力损失21耳;如图4。8例听力呈波动性听力下降的疑似LVAS患者ABR检查均诱出ASNR，双耳出现6例，单耳出现2例，负波潜伏期范围在2.43±0.47ms，其中有7耳为极重度听力损失，8耳为重度听力损失，1耳为中重度听力损失。ABR对照组中均未出现ASNR表现,负波检出率为0；如图5。ABR组和ABR对照组引出ASNR的情况。

图4　LVAS患者行ABR检测时记录的ASNR（红色箭头示ASNR波形）Fig4 The results of ABR in a case with LVAS ( The red arrow pointing the ASNR wave)

图5　非LVAS患者ABR检查结果Fig5 The results of ABR in a case without LVAS

2.4基因学检查

63例LVAS患者行SLC26A4基因筛查者26例，阳性24例，阴性2例，阳性率92.31%（24/26）。IVS7-2A>G基因突变者22例，占84.62%，其中IVS7-2A>G单杂合突变13例，IVS7-2A>G纯合突变9例；另外2168A>G纯合突变1例，754T>C纯合突变1例。另外16例有家族史的患者中有2对姐弟、1对兄弟、1对姐妹SLC26A4基因阳性，其中1对姐弟和1对姐妹的父母进行了基因检查，此姐弟和姐妹为IVS7-2A>G纯合突变患者，其父母均为IVS7-2A>G单杂合突变。8例疑似病例中有1例行基因筛查为IVS7-2A>G及2168A>G复合杂合突变。

2.5疑难病例

患儿，男，8岁，汉族，贵州籍。父亲代诉：患儿2岁时可清楚说话，3岁时发现患儿听力明显下降，交流欠佳；6岁时患儿查纯音测听显示左耳平均阈值88.75dB，右耳平均阈值62.5dB，且双耳为混合性耳聋,如图6；且声导抗检查示双耳As型，部分频率可引出声反射，ABR检查未诱出ASNR,佩戴助听器后效果较好；8岁时（2015年3月3日）患儿因摔倒导致听力突然下降，此时行纯音测听显示左耳平均听阈83.75dB，右耳平均听阈88.75dB，经药物治疗1月后（2015年4月3日），左耳平均听阈81.25dB，右耳平均听阈71.25dB，其中右耳在125Hz、250Hz、500Hz、4kHz频率上气导均能提高20dB，1kHz及2kHz频率上气导听力均提高15dB，如图7。后行颞骨CT显示患儿双耳前庭水管扩大。

3　讨论

LVAS是一种以渐进性、波动性听力下降为主的先天性内耳畸形病。但多数在出生时表现正常，多数在受到外伤、感冒等诱发因素下导致听力下降[8]。本资料中LVAS患者的首诊年龄多见于幼儿期（41.27%）和学龄前期（36.51%），此时聋儿的言语、听觉系统功能尚未完全建立，正是对其进行干预纠正和康复治疗的最佳时期。LVAS患者听力损失以重度及极重度为多，少数为中度及中重度，并有11例患者有感冒发烧病史，6例有头部外伤病史，3例患者家属发现患儿听力呈进行性下降，这与文献报道中的LVAS发病诱因及听力下降情况相类似，颅内压增高可能导致听力下降，LVAS患者应尽量避免头部外伤及上呼吸道感染等。

图6　患儿6岁时纯音测听图Fig6 The results of the case when he was 6 years old

图7　患儿8岁时用药前后听力对比图Fig7 The results of the case when he was 8 years old

表2　63例LVAS患者听力损失程度统计Tab2 The statistical table of the degree of hearing loss of the cases in each group

本研究中58例ABR组LVAS患者，出现特征性的ASNR有29例，占总数的50.00%，患者听力损失在中度以上，可见部分患者尚有较好的残余听力；而ABR对照组中无一例出现ASNR的表现。Nong等[9]在653例极重度聋患者中发现80例（12.3%）患者ABR检查中出现这种特殊反应，并将其称为声诱发短潜伏期负反应(ASNR)，而且发现此反应可能与前庭有关。张波[10]、田从哲[11]等分别在LVAS患者ABR检查中发现50.56%、70.83%引出ASNR。可见，AS⁃NR的出现为LVAS患者的特征性听力学表现之一。LVAS在临床中常常会有一些漏诊漏查现象，对疑似听力障碍的婴幼儿常规首选ABR检查,一旦发现AS⁃NR应高度怀疑LVAS的可能。本资料中8例听力呈波动性下降的疑似患者均诱出ASNR，其中1例患者为中重度听力下降，但由于各种原因未能进行CT检查得出明确诊断，若此类患者能及时诊断并接受治疗，听力还可能恢复，因此应高度预警其家属LVAS的可能，积极完善相关检查，早期进行干预，保存患者残余听力以便融入日常交流。

本资料中22例纯音测听组患者出现混合性听力下降者10例20耳，占45.45%（20/44），多数在1kHz以内即低频发现骨气导差；且这10例患者鼓室压图多数为A型，提示中耳功能正常。可见LVAS患者可表现为中耳功能正常的情况下混合性听力下降的听力学特点。近年不少报道显示LVAS可表现为混合性听力下降，刘辉等[3]、张波[10]、田从哲[11]等分别在LVAS患者中发现89%、75%、71.74%为混合性听力下降。本文疑难病例中患儿家属发现患儿3岁时已听力下降，但并未就医进行检查，直到患儿6岁就医，此时发现患儿听力损失已呈左耳重度、右耳中重度，且双耳为混合性听力下降而中耳功能正常，当时并未进行CT及基因检查，故未对患儿听力保护的注意事项引起重视；患儿8岁时因摔倒突发听力下降，而且听力损失更加严重；用药后听力有所恢复，随后行CT检查才发现患儿为LVAS。可见，对听力呈进行性或波动性下降的患者,在首诊行纯音测听检查时，特别应提高基层医务人员的诊断水平，一旦发现中耳功能正常但低频骨气导差的听力学表现，应警惕LVAS的可能。

LVAS发病与PDS基因突变密切相关，PDS基因又称SLC26A4，其突变可导致常染色体隐性聋[12]。本资料中16例LVAS患者（属于10个家庭）有遗传家族史，均为两个或两个以上直系子女发病，性别不限，其父母听力正常，此现象符合常染色体隐性遗传的特点。另外，本资料中63例LVAS患者行SLC26A4基因筛查者26例，阳性14例，阳性率高达92.31%。研究表明SLC26A4基因为纯合或复合突变则可确诊为SLC26A4相关遗传性耳聋[13]。因此，当听力下降患者或听力筛查未通过的新生儿在基因检查中首先发现SLC26A4基因突变时，则应高度警示LVAS的可能。LVAS患者中1对姐弟和1对姐妹为IVS7-2A>G纯合突变，其父母的基因均为IVS7-2A>G单杂合突变，根据常染色体隐性遗传特点，其父母再生育耳聋后代的风险为25%，这两对患者再孕育LVAS患儿的风险也较大。因此，利用听力筛查联合耳聋基因筛查不仅可在患者症状发生前发现SLC26A4基因突变，尽早通过针对性的预防来推迟和减缓LVAS的发病，还可在婚前及产前给予合理的干预，以避免此类患儿的再生。

目前，诊断LVAS的“金标准”仍然是影像学检查，本研究中63例LVAS患者，均符合大前庭水管综合征的CT诊断标准，而本文中8例疑似LVAS的患者并未进行CT检查，可能由于其放射性、价格高、患儿难配合，或患者家属不重视等原因,未能实施，而且多数LVAS患儿出生时有可能因听力正常而通过听力筛查而失去预警效果。因此，对新生儿开展基因及听力联合筛查可以做到早发现、早诊断、早干预的目的。

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·临床研究·

Significance of audiological phenotypes to early diagnosis of large vestibular aqueduct syndrome

ZHANG Yu1,WANG Youqin2,GUO Hongyuan3,LAN Li2,LIU Yuqing2
1 Guizhou Medical University 2 Hearing Rehabilitation Research Center,Guizhou Provincial People’s Hospital 3Department of Otolaryngology,Affiliated Hospital of Guizhou Medical University
Corresponding author:WANG YouqinEmail:gyhearing@163.com

【Abstract】Objective To report audiologic phenotype characteristics of patients with large vestibular aqueduct syndrome (LVAS) and their significance in early diagnosis.Methods The history,audiology and genetic test results of 63 patients with LVAS were reviewed.Fifty eight non-LVAS hearing impaired children served as the control,Results In 58 cases undergoing auditory brainstem response (ABR) testing,29 (50%) showed acoustically evoked short latency negative responses (ASNR) with an average latency of 2.56±0.39 ms.ASNRs were not found in the control group.Pure tone audiometry was performed in 22 cases (44 ears) and showed mixed hearing loss in 10 cases (20 ears,45.45%),and air-bone gap in low frequency in 11 ears.Tympanogram was type A in 12 ears (including As in 2 ears),of which 8 produced acoustic reflex.Twenty six cases underwent SLC26A4 gene screening,which showed homozygous mutation in 11 cases,single heterozygous mutation in 13 cases and no mutation in 2 cases,yielding a total positive rate of 92.31% (24/26).Conclusion Large vestibular conduct syndrome has a characteristic audiologic presentation that includes ABR negative waves,air-bone gaps at low frequencies and normal tympanograms.These characteristics are important in the diagnosis of hearing loss at first presentation as well as its management.

【Keywords】Large vestibular aqueduct syndrome;Acoustically evoked short latency negative response;Air-bone gap

收稿日期：（2015-10-08审核人：于黎明）

通讯作者：王幼勤,Email:gyhearing@163.com

作者简介：张宇，硕士研究生，研究方向：临床听力学

DOI:10.3969/j.issn.1672-2922.2016.01.012

【中图分类号】R339.16

【文献标识码】A

【文章编号】1672-2922（2016）01-57-5