转录因子HIF-1α及其信号通路在疾病发生中的作用研究进展

杨梦思 周娜 王志钢 郝慧芳

（内蒙古大学生命科学学院，呼和浩特 010021）

转录因子HIF-1α及其信号通路在疾病发生中的作用研究进展

杨梦思 周娜 王志钢 郝慧芳

（内蒙古大学生命科学学院，呼和浩特 010021）

缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子，是应答缺氧应激的关键因子。HIF-1α是缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）的一个亚单位，受缺氧调控并调节HIF-1的活性。在缺氧条件下，HIF-1α转移到细胞核内结合HIF-1β形成有活性的HIF-1，通过与靶基因上的缺氧反应元件结合调节多种基因的转录。HIF-1α可以与上下游多种蛋白组成不同的信号通路，介导低氧信号，调控细胞产生一系列对缺氧的代偿反应，在机体的生长发育及生理和病理过程中发挥重要作用，是生物医学研究的一个焦点。对转录因子HIF-1α及其信号通路在疾病发生中的作用进行了综述，介绍了HIF-1α在动物生长发育、炎症和肿瘤中的研究概况，并进行了展望，以便更好地应用于生物医学。

缺氧诱导因子-1α；信号通路；疾病

缺氧现象普遍存在于细胞和组织中，它会导致细胞和组织的新陈代谢紊乱，甚至造成细胞死亡。为了应对缺氧胁迫，机体形成了复杂的反应机制，缺氧诱导因子-1（Hypoxia inducible factor-1，HIF-1）及其信号通路在其中发挥着重要的作用。1992年，Semenza和Wang［1］在缺氧的肝癌细胞株Hep3B的提取物中发现了HIF，其是由120 kD的HIF-1α亚单位和91-94 kD的HIF-1β亚单位组成的异源二聚体。HIF-1β稳定存在于胞浆或核质中，起结构性作用。HIF-1α在细胞质中，是HIF-1的活性亚基，是应答缺氧应激的关键因子［2］。HIF-1α是目前发现的唯一一个特异性缺氧状态下发挥活性的转录因子，广泛存在于哺乳动物细胞中，其参与了多条细胞信号通路，是介导缺氧信号的转导中枢。研究发现，HIF-1α在动物心血管系统的生成、软骨系统的发育和神经胚的形成过程中都有表达，可以调控细胞的生长、增殖、迁移和凋亡等过程，与人的多种生理、病理过程相关。对HIF-1α及其信号通路的研究，对于人们了解细胞生理调控的分子机制以及控制疾病的发生与发展意义重大。

1　HIF-1α分子结构及活性调控

HIF-1α由826个氨基酸构成，人的HIF-1α基因定位于14号染色体q21-24区。HIF-1α属于螺旋-环-螺旋（basic-helix-loop-helix，bHLH）/PER-ARNTSIM（PAS）蛋白家族。其N端含有碱性的bHLH构型，是与DNA结合所必需的结构，下游的脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸（Pro/Ser/Thr）是形成异源二聚体并与靶基因结合的特异性结构［3］。HIF-1α的C端含有3个结构域，一个是反式激活结构域-C（transactivation domain-terminal，TAD-C），具有调节转录的作用。另一个是反式激活结构域-N（transactivation domain-N terminal，TAD-N），能够激活转录。还有一个是富含Pro/Ser/Thr的氧依赖降解结构域（oxygendependent degradation domain，ODDD）［4］，能够通过泛素化通路降解HIF-1α蛋白。C末端还有核定位信号（nuclear localization signal，NLS），它能协助HIF-1α蛋白和核孔蛋白结合入核。N末端的激活域与HIF-1β结合，形成异源二聚体HIF-1，并结合到缺氧反应原件（hypoxia response elements，HRE）的顺式作用元件进行转录。

在正常氧饱和度下，基本检测不到HIF-1α的表达，当氧气浓度低于5％时，HIF-1α稳定存在于细胞中［5］。HIF-1α的半衰期不足5 min，HIF-1α蛋白通过羟基化、乙酰化、磷酸化等的调节和信号转导途径来提高蛋白质的稳定性并增强其活性。在正常氧饱和度下HIF-1α由ODDD介导的泛素蛋白酶体途径迅速降解；但在缺氧条件下，泛素化和羟基化水平下降，HIF-1α的降解被抑制。目前证实主要有两条氧依赖的途径调节HIF-1α蛋白稳定性和转录活性：一是利用低氧诱导因子1抑制因子（factorinhibiting hypoxia-inducible factor，FIH-1），将HIF-1α C末端反式激活结构域内第803位的天冬氨酸残基羟基化，并阻止HIF-1α与转录辅助激活因子（CREB-binding protein，CBP）/p300结合，从而抑制HIF-1α的转录激活功能［6］；二是通过脯氨酸羟化酶（prolyl hydroxylase，PHDs）使HIF-1α的第564位和第402位的脯氨酸残基羟基化，C末端的ODDD与肿瘤抑制蛋白（von hippel-lindau protein，pVHL）结合，聚集多种泛素蛋白，共同组成泛素连接蛋白酶复合体，从而将HIF-1α亚基泛素化，并经泛素连接蛋白酶复合体途径降解［7］。HIF-1α在转录后可被泛素样修饰蛋白（small ubiquitin-like modifier，SUMO）修饰降解，这是一个被SUMO特异性连接酶催化和被SUMO特异性蛋白酶（sentrin-specific proteins，SENPs）逆转的动态过程。低氧可以增加HIF-1α的SUMO修饰，而SUMO修饰能通过脯氨酸残基的羟基化来增强HIF-1α和VHL的结合，导致HIF-1α的泛素化降解。相反SENPs参与的HIF-1α去SUMO修饰可以避免其在低氧条件下被降解［8］。氧分压是调节HIF-1α的主要生理因素。

2　HIF-1α及其信号通路

在低氧环境中，HIF-1α在细胞内积聚并与HIF-1β结合形成HIF-1，HIF-1与HRE结合，参与多条信号转导通路，引起细胞对缺氧的反应。

2.1PI-3K/Akt/HIF-1α通路

磷脂酰激醇3-激酶（phosphatidylinositol-3kinase，PI-3K）信号通路在细胞增殖和凋亡中发挥作用。在低氧环境下，PI-3K被激活，并与下游的Akt结合，使得Akt磷酸化，增强HIF-1α活性，启动下游靶基因转录，使得细胞增殖增加而细胞凋亡减少［9］。这一途径与细胞糖酵解水平有一定关系，己糖激酶II（hexokinase II，HKII）/葡萄糖转运体1（glucose transporter 1，GLUT1）和乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDHA）可能是该通路下游的作用位点，缺氧条件下表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）激活PI3K/Akt途径并通过HIF-1α参与对糖酵解的调控；抑制PI3K/Akt-HIF-1α途径能够显著减少多种细胞的糖酵解［10］。这一机制对肿瘤治疗具有潜在的价值。

2.2SENP1/HIF-1α信号通路

SENP1（sentrin-specific protease 1，SENP1）是SUMO特异性蛋白酶家族成员，HIF-1α是SUMO修饰的靶蛋白。缺氧能够抑制PHD的活性，且够激活SENP1。PHD的活性降低使得HIF-1α的表达增加，同时激活的SENP1使HIF-1α去SUMO化，HIF-1α得以稳定表达，并激活下游靶基因［11］。抑制SENP1/HIF-1α通路对控制肿瘤生长有重要意义。

2.3HIF-1α/BNIP3/Bcline-1信号通路

Bal-2/腺病毒E1B 19kD相关蛋白3（BCL-2/interacting protein3，BNIP3）信号通路在缺氧诱导的自噬激活过程中扮演着重要的角色。缺氧条件下HIF-1α表达水平增高，与BNIP3的缺氧反应元件结合，促进BNIP3的表达。BNIP3属于Bal-2蛋白家族中的BH3-only亚家族，它不仅介导非caspases依赖性细胞凋亡，而且能够与Bcline-1相互作用调控细胞的自噬过程。BNIP3表达升高时，产生大量的游离Beclin-1，Beclin-1介导其他自噬蛋白定位于吞噬泡，调控自噬体的形成与成熟。在医疗方面加强肿瘤细胞和炎症细胞的自噬是靶向治疗癌症和炎症的一个新手段［12］。

2.4MAPK/HIF-1α信号通路

丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated prorein kinase，MAPK）能够促进细胞增殖，抗凋亡，细胞外信号调节激酶（extracellular regulated kinase，ERK）是MAPK蛋白家族成员，低氧能够诱ERK磷酸化，进而激活癌基因，产生癌细胞。Ras是ERK的上游调控因子，Raf的N端结构域与之结合并激活，Raf激活下游的MAPK/ERK激酶（MAPK/ERK/Kinase，MEK），使得ERK磷酸化，提高HIF-1α的表达水平［13］。对该通路的研究有助于肿瘤的抑制。

2.5HIF-1α相关的其他信号通路

近年发现，pVHL、热休克蛋白90（heat shock proteins 90，Hsp90）及环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）等蛋白也可与HIF-1α形成介导低氧信号的通路。实验发现，肾透明癌细胞中pVHL的表达，导致HIF-1α和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达减少，抑制了癌细胞增殖，转移和血管再生［14］。其机制是在常氧下HIF-1α的关键脯氨酸残基羟基化，使得HIF-1α 被pVHL/E3泛素连接酶复合物识别，多泛素化降解，进而影响细胞的代谢活性。在缺氧时，HIF-1α的脯氨酸残基不会被pVHL识别，这使得HIF-1α稳定存在于缺氧环境中，进而激活下游VEGF基因，诱导产生血管［15］。Hsp90信号通路在肝癌、胰腺癌和乳腺癌中有重要作用，缺氧条件下Hsp90结合HIF-1α 的bHLH-PAS结构域，激活HIF-1α的表达，从而对其下游靶基因进行调节，促进癌细胞的生长［16］。缺氧条件下，HIF-1α大量表达，与COX-2启动子上的缺氧反应元件结合，从而促进COX-2的表达。该通路对肿瘤细胞的增殖，血管的生长及抗凋亡有重要意义［17］。

3　HIF-1α在胚胎及成体生长发育中的作用

HIF-1α与动物的生长发育有密切关系，低氧是机体正常发育的一个重要生理因素，并诱导HIF-1α在整个胚胎发育期间呈现波动性表达［18］。在大鼠胚胎的晶状体中，HIF-1α的表达呈现出由低到高，再由高到低的变化趋势。晶状体细胞分裂增生旺盛的地方，HIF-1α表达增加，反之减弱。晶状体胚胎发育过程中，HIF-1α的表达与形态学变化相吻合［19］。在非洲爪蟾胚胎的晶状体形成过程中，HIF-1α也扮演着重要的角色。晶状体的形成与HIF-1α的表达有重要的关系，HIF-1α能够调控VEGF的表达，从而控制晶状体细胞的分化增殖及迁移。而HIF-1α受晶状体周围的氧分压控制，氧分压增高，导致HIF-1α降解，致其下游的VEGF等因子表达减少，VEGF表达的改变会影响晶状体的发育。相反，氧分压降低，HIF-1α增多，VEGF因子表达增加，也使得晶状体发育异常［20］。HIF-1α可以通过调控VEGF来控制胚胎血管生成，HIF-1α也可以影响缺氧环境下的能量代谢及滋养层细胞功能等来调节早期妊娠的胚胎生长，其表达水平的高低直接影响着胚胎的生长发育［21］。HIF-1α在人类妊娠早期的胚胎发育中也扮演着重要的角色。

在骨髓、肾脏和大脑等成体组织器官中，也有HIF-1α的表达。在骨的生成过程中，HIF-1α可以调控成体细胞的增殖和迁移。HIF-1α能促进骨形态发生蛋白2（Bone morphogenetic protein-2，BMP-2）诱导干细胞的成软骨分化，促进软骨细胞外基质的分泌。HIF-1α也能减少BMP2诱导的成骨标志物碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）的表达，进而抑制BMP2的成骨活性。HIF-1α和LIM矿化蛋白1（LIM mineralization protein-1，LMP-1）基因同时表达，能够增加BMP-2和核心结合因子α1（runt related transcription factor 2，also previously called Core binding factor α1，RunX2）的表达。RunX2是成骨特异性转录因子，它的表达水平与成骨细胞发育、分化和骨形成过程关系密切［22］。

4　HIF-1α在疾病发生发展中的作用

4.1HIF-1α与炎症

在免疫性炎症、细菌感染、巨噬细胞代谢和病毒感染等炎症性疾病中都能检测到HIF-1α的表达。免疫细胞聚集在炎症部位，处在一个快速缺氧的环境中，进而诱导免疫细胞转录HIF-1α。大量的炎症信号，如脂多糖能够增强HIF基因转录。核因子κB （nuclear factor Kappa B，NF-κB）是关键性的免疫调节因子，通过正调控下游的HIF-1α，增强HIF-1α在炎症中的作用［23］，具有调控免疫细胞存活和促炎因子表达的功能，HIF-1α在促炎因子白细胞介素1β（Interleukin-1β，IL-1β）的合成中起关键作用［24］。脂多糖可诱导巨噬细胞表达HIF-1α，在炎症过程中维持免疫细胞HIF-1α稳定性发挥重要作用［25］。

4.2HIF-1α与肿瘤

HIF-1α与肿瘤的关系是目前研究的热点，已发现与多种恶性肿瘤的发生发展有关。用HIF-1α抑制剂处理体外培养的肿瘤细胞，细胞的增殖、生长和侵袭受到抑制。在实体肿瘤内缺氧或低氧区域都不同程度地表达HIF-1α，且分布不均匀。用HIF-1α抑制剂处理体外培养的肿瘤细胞，细胞的增殖、生长、转移和侵袭受到抑制。实体肿瘤的迅速增长易产生局部缺氧，诱导产生的HIF-1α可激活下游的靶基因VEGF，诱发肿瘤细胞生成血管，为肿瘤细胞带来氧和营养物质，促进肿瘤细胞的生长和增殖，是肿瘤细胞侵袭和转移的基础。有研究表明HIF-1α在结直肠癌早期出现高表达，且与病情进展呈正相关。Wang等［26］采用Western bolt测得结直肠癌患者的HIF-1α及转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）的表达趋势相同，且当二者同时过表达时，患者易出现结直肠肝癌转移现象。STAT3协同HIF-1α激活下游基因并驱动低氧环境下的HIF-1α依赖性的肿瘤发生，且有助于肿瘤细胞的转移。肿瘤细胞侵袭转移能力与其产生或诱导基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的能力密切相关，HIF-1α引发MMPs的表达增加，促进实体性肿瘤的侵袭转移［27］。HIF-1α与肿瘤细胞的凋亡也有密切关系，既能促进凋亡，也能抑制凋亡。BNIP3能够诱导腺样囊性癌细胞凋亡，当肿瘤细胞处于缺氧状态时，HIF-1α表达水平的增高能够激活BNIP3的表达，从而诱导细胞凋亡［12］。Survivin是一种抗凋亡因子，在成神经细胞瘤中，Survivin的表达与HIF-1α的表达呈正相关，HIF-1α可通过活化Survivin来抑制细胞的凋亡［28］。HIF-1α是肿瘤增殖和迁移等过程的关键转录因子，是肿瘤靶向治疗潜在的靶点。

4.3HIF-1α与其他疾病

HIF-1α除了与炎症、肿瘤等疾病相关外，还与一些骨类和血管类疾病有关。肢体远端缺血后处理（limb remote ischemic postconditioning，LRIP）可以改善大脑的缺血再灌注损伤（ischemia reperfusion injury，IRI），HIF-1α是脑缺血损伤应答的重要转录因子。利用中动脉闭塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）的大鼠模型来研究LRIP对神经的保护作用，表明HIF-1α可诱导IRI过度表达，并可通过LRIP抑制［28］。在慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者的体内，检测到HIF-1α和VEGF高表达。将患有COPD的大鼠暴露在香烟烟雾中，HIF-1α、VEGF高表达，通过促进肺血管重构加重COPD的病情。改善缺氧状态，拮抗HIF-1α、VEGF的表达，可以减轻COPD的肺血管重构，减缓其到肺动脉高压的进展［29］。

在急性T淋巴细胞白血病（T-cell acute lymphoblastic leukemia，T-ALL）患者中，缺氧环境下检测到T-ALL细胞中HIF-1α蛋白表达增加，且HIF-1α能够调控Notch1信号通路，进而增加Cyclin D1、CDK2和p21蛋白的表达，使T-ALL细胞增殖；Notch1信号通路也能调节MMP2和MMP9蛋白增加，进而增加细胞的侵袭能力［30，31］。

5　结语

HIF-1α作为缺氧条件下的重要转录因子，调节血管的生成，葡萄糖代谢及细胞的凋亡和自噬，并参与调节多条信号通路。通过对HIF-1α结构和功能、信号通路和信号通路间串话的研究，对HIF-1α在人体生理病理过程中的作用有了一定的认识，但是还有许多具体问题不太清楚。如HIF-1α如何与COX-2共同作用于肿瘤细胞，STAT3与HIF-1α同时表达是否存在某些联系，以及PKM2和HIF-1α在肿瘤发生发展过程中相互作用机制等。对HIF-1α信号通路的研究已从单一的信号转导研究向信号通路网络转变，未来会建立更健全的网络系统，为疾病预防与治疗开辟一个新方向。

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（责任编辑 马鑫）

Research Progress on the Role of Transcription Factor HIF-1α and Its Signal Pathway in the Pathogenesis

YANG Meng-si ZHOU Na WANG Zhi-gang HAO Hui-fang
（College of Life Sciences，Inner Mongolia University，Hohhot 010021）

Hypoxia inducible factor-1α（HIF-1α）is a transcription factor under hypoxia condition，which widely exists in mammals and human body. It is a key factor responding to hypoxic stress. HIF-1α is a subunit of hypoxia inducible factor-1（HIF-1）and considered as the master transcriptional regulator of cellular and developmental response to hypoxia，and regulates the activity of HIF-1. During hypoxia，HIF-1α translocates from the cytoplasm to the nucleus，where it dimerizes with HIF-1β and the transcriptionally active HIF-1 complex is formed；the activated HIF complex then associates with HREs in the regulatory regions of target genes to induce gene expression. Forming varied signal pathways with multiple proteins in up- and down- streams，HIF-1α mediates hypoxic signals，then regulates a series of hypoxic compensatory response of cell，which plays a crucial role in body growth，physiological and pathological processes，thus it is a focus of biomedical research. We reviewed the role of transcription factors HIF-1α and its signaling pathway in the occurrence of disease ， and introduced to the relationship among HIF-1α and growth， development， inflammation and tumor ， then carryed out the prospect， in order to better be used in biomedical.

hypoxia inducible factor-1α；signal pathway；disease

10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2016.08.002

2016-03-24

国家自然基金项目（31360561），内蒙古自然基金项目（2015MS0327），内蒙古自治区高等学校科学研究项目（NJZZ002）

杨梦思，女，本科，研究方向：基因工程；E-mail：707890870@qq.com

郝慧芳，女，讲师，研究方向：炎症与肿瘤；E-mail：haohf@life.imu.edu.cn