sHLA-G检测在妊娠早期流产中的研究进展

2016-04-11 16:36:15夏小艳徐洁欢李耀军
生物技术世界 2016年5期
关键词:免疫耐受母体先兆

夏小艳 徐洁欢 李耀军

(长沙卫生职业学院 湖南长沙 410100)

sHLA-G检测在妊娠早期流产中的研究进展

夏小艳 徐洁欢 李耀军*

(长沙卫生职业学院 湖南长沙 410100)

先兆流产是妇产科常见病之一,不仅损害妇女的身心健康,甚至还可能带来一系列的家庭问题,增加社会不稳定因素。然而,先兆流产的病因目前尚不清楚。目前研究发现妊娠早期流产病因主要包括胚胎因素、母体因素、免疫功能异常和环境因素四个方面。本文从可溶型人白细胞包抗原-G(sHLA-G)的特点、其与妊娠的关系、sHLA-G在早期流产中的作用四个方面对近几年来报道的研究进行综述,旨在给广大妇产科临床工作者及科研工作者的提供一定的理论参考依据及研究思路。

sHLA-G 妊娠 早期流产

早期流产是指在妊娠12周前自然终止者。随着社会经济的快速发展和不良生活方式的影响,近年来,流产的发生率呈上升趋势。同时,妊娠早期流产也是对母婴造成危害很大的产科常见疾病,已经成为重要的公共卫生问题。其发病机制不明确,目前研究发现妊娠早期流产病因主要包括胚胎因素、母体因素、免疫功能异常和环境因素四个方面。从免疫学观点来看,妊娠是一种特殊类型的“半同种异体移植”现象。可溶型人包细胞抗原-G(sHLA-G)、其与妊娠的关系、

作为免疫耐受分子之一,参与母体免疫耐受的诱导与维持。其表达水平与胚胎发育密切相关。本文就sHLA-G在早期先兆流产中的研究进展综述如下:

1 可溶型人白细胞包抗原-G(sHLA-G)的特点

HLA-G 是非经典的MHC-Ib类分子,可由胚胎及胸腺细胞产生,最早发现于绒毛膜外的细胞滋养层[1],随后发现它在器官移植中的免疫耐受和肿瘤细胞及病毒感染细胞中的免疫逃逸起重要作用[2]。HLA-G目前已经有7种独立形式,包括4种膜结合亚型(HLAG1、G2、G3、G4)和3种血清可溶亚型(HLA-G5、G6、G7),其中血清可溶型HLA-G广泛存在与母胎表面。Morales 等[3]采用单抗检测法检测发现,HLA-G5在胎盘表面广泛分布,并在绒毛膜、蜕膜及母体血液均有表达,HLA-G6在浸润于蜕膜中的细胞滋养层、绒毛膜滋养层也有表达。HLA-G5 遍布胎盘并在绒毛膜、 蜕膜及母体血液均有表达, HLA-G6 在浸润于蜕膜中的细胞滋养层、 绒毛膜滋养层也有表达。

2 sHLA-G与妊娠的关系

免疫学观点认为,妊娠是一种特殊类型的“半同种异体移植”现象。成功的妊娠依赖于母体免疫耐受和胚胎自身的发育。sHLA-G由滋养细胞分泌,经胎盘进入母血中,其浓度随着妊娠的孕周不同而有所变化,以孕10-12周为最高峰。HLA-G在妊娠中主要起母胎免疫耐受作用,母胎免疫耐受是一种主动的免疫耐受,人白细胞抗原G(HLA-G)可能作为母胎对话的媒介,其通过与蜕膜中的自然杀伤细胞、辅助性T淋巴细胞、B细胞上的受体相结合,抑制这些免疫细胞的功能,从而阻断母体对胎儿的免疫应答,保护妊娠顺利进行。候彩英[4]等采用ELISA法检测120名正常妊娠至足月分娩的孕妇早、中、晚孕期体内血清sHLA-G水平,其中早、中、晚期平均孕周分别为(8.5±0.7)周、(18.4±0.4)周、(37.8±1.0)周,结果显示血清sHLA-G的水平在正常妊娠的早、中、晚孕期的均值依次为(11.96± 4.27)μg/L、(11.50±4.17)μg/L、(10.72±3.40)μg/L,差异无统计学意义,提示血清sHLA-G水平在正常妊娠整个过程中差别不大,其对维持胎儿的正常发育具有重要意义。此外,有研究报道[5]血清sHLA-G水平的降低与先兆子痫及子痫的发生有一定关系,先兆子痫及子痫患者体内血清sHLA-G水平较正常孕妇体内显著下降,差异有统计学意义。

3 sHLA-G在早期流产中的作用。

不少研究报道称低水平的sHLA-G是导致反复流产的原因[6-8]。Noci等[9]研究发现,sHLA-G水平高于平均值者妊娠率明显高于sHLA-G低于平均值者,这就提示sHLA-G表达水平是妊娠成功的基本和必要条件。Fatih Keskin[10]等采用横断面研究方法,对比40例正常妊娠孕妇及早期流产孕妇血清sHLA-G水平,研究发现,异常妊娠者血清sHLA-G水平明显低于正常对照组,(16.8[8.5-35.8]vs.26[11-135]U/mL,P<0.001),提示sHLA-G可能在妊娠期的生理性免疫耐受中发挥一定的作用,将稽留流产孕妇血清sHLA-G水平与正常妊娠孕妇相比,发现稽留流产者血清sHLA-G水平明显低于正常妊娠者,这可能提示sHLA-G在妊娠期间的生理免疫耐受方面扮演着一个潜在的角色,但其对稽留流产风险检测及预测的确切作用及其潜在的临床应用价值还需进一步详细研究。范倩[11]等采用双抗夹心ELISA法定量比较16例正常妊娠妇女与16例自然流产患者血清sHLA-G水平发现,自然流产组血清sHLA-G水平明显低于正常妊娠组,差异有统计学意义,提示血清sHLA-G水平在维持妊娠过程中有重要作用。邓顺生[12]等研究正常妊娠、先兆流产及稽留流产孕妇体内血清sHLA-G水平发现,按sHLA-G值高低排序依次为正常妊娠组、先兆流产组、稽留流产组,且差异两两比较均有统计学意义。

张天骄等[13]通过定量对比测定35例孕30天左右孕妇、20例未孕妇女血清中的sHLA-G的表达,其中35例早孕者有24例超声见到胚芽为早期妊娠组,11例未见胚芽为不明原因流产组,结果显示早期妊娠组血清中sHLA-G的表达水平为(62.35±1.02)U/mL,原因不明性流产组为(27.74±0.95)U/mL,未孕组为(20. 56±0.79)U/m L,其中早期妊娠组血清中sHLA-G的表达水平显著高于原因不明性流产组,提示妊娠早期孕妇血清中sHLA-G与妊娠成功有直接关系,sHLA-G降低可能会导致原因不明性流产的发生。上述学者的研究均提示妊娠早期孕妇体内血清sHLA-G水平下降者,其发生流产的概率将会增加,然而,目前并没有发现有研究报道显示sHLAG作为预测早期流产发生的临界值范围,这有待进一步研究。此外,sHLA-G在辅助生殖胚胎移植方面的作用也有研究报道。吕晶[14]等研究发现,在胚胎培养液中sHLA-G的表达水平与胚胎的发育潜能及其种植能力间存在正相关关系。Dirk Kotze[15]等一项有关sHLAG在辅助生殖方面的多中心研究结果证实,在降低多胎妊娠的前提下,sHLA-G的表达是一个协助改善妊娠结局的非常有价值的非侵入性胚胎标记。

4 结语

据我们所知,国内外多数学者普遍报道母体血清sHLA-G低水平是导致反复流产的原因,但是由于绝大多数研究绝大多数未将流产孕妇血清sHLA-G与正常妊娠孕妇血清sHLA-G相比,即使个别有将流产孕妇血清sHLA-G与正常孕妇比较,但研究样本过小,导致其得出的结论有待进一步论证。也有研究称血清sHLA-G高水平可能并不是健康妊娠的必不可少的条件。然而,sHLA-G水平呈现怎样的变化趋势在先兆流产结局预测中的研究目前甚少。因此,孕妇血清sHLA-G的确切作用及潜在的对先兆流产等异常妊娠结局风险预测的临床应用价值需要进一步详细的研究。sHLA-G 将成为生殖免疫学研究领域中的一个重要的诊断指标。接下来的研究应着重阐明sHLA-G 的低水平表达与妊娠失败之间的确切关系; 如果这种评估可靠,重组sHLA-G将成为诱导妊娠免疫耐受, 提高胚胎移植成功率的一个强有力的工具。

[1]Kovats S,Main EK,Librach C,et al.A classⅠantigen, HLA-G,expressed in human trophoblasts[J].Science,1990,248(4952) : 220-223.

[2]Carosella ED,Moreau P,Lemaoult J,et al. HLA-G: from biology to clinical benefits[J].Trends Immunol,2008,29(03):125-32

[3]Morales PJ,Pace JL,Platt JS,et al.Placental cell expression of HLAG2 isoforms is limited to the invasive trophoblast phenotype[J].J Immunol,2003,171 (11):6215-6224

[5]Dorota D K, Bogdan K, Jacek R,et,al.The concentrations of soluble HLA-G protein are elevated during mid-gestation and decreased in pre-eclampsia[J].Folia Histochemica et Cytobiologica,2012,50(02):286-5

[6]van der Meer A, Lukassen HG, van Cranenbroek B, Weiss EH,Braat DD, van Lierop MJ, et al. Soluble HLA-G promotes Th1-type cytokine production by cytokine-activateduterine and peripheral natural killer cells. Mol Hum Reprod 2007,13:123-,133.

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[11]范倩,汪泓,朱雄峰等.血清中sHLA-G水平与自然流产的关系[J].临床医学,2011,30(05):383-384

[12]邓顺生,刘庆猛,何平生.血清sHLA-G水平和绒毛中HO-1蛋白的表达与早期流产的相关性研究[J].浙江医学,2013,35(21):1908-1910

[13]张天骄,刘雨生,童先宏等.早期妊娠中血清sHLA-G水平与妊娠结局的关系[J].临床输血与检验,2008,10(02):148-150

[14]吕晶,周从容.可溶性人类白细胞抗原G与胚胎发育关系的初步研究[J].生殖与避孕,2014,34(09):706-712

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R71

A

1674-2060(2016)05-0143-02

长沙市科技局指导性科技计划项目;项目编号:K15ZD002-33

李耀军,副主任医师、副教授,研究方向:妇科肿瘤及妇科常见病诊治。

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