化学制药中的生物催化技术应用

许开平

（邢台市第一中学，河北邢台054024）

化学制药中的生物催化技术应用

许开平

（邢台市第一中学，河北邢台054024）

自20世纪70年代起，生物催化技术这项高新科技被广泛地应用到农业、化学工业等领域，并对绿色化学、可持续发展等理论产生了深远影响。本文通过对生物催化技术特点及应用的描述，论述其对于化学制药工业的重要意义。

生物催化技术；化学制药；发展前景

从古至今，生物催化始终与人类生活密切相关。从宏观角度来看，生物催化与生物转化是人类赖以生存的生态环境将太阳辐射的巨大能量加以固化与储存的有效手段，是地球上一切生物质循环转化的本质特征，也是人类从石油文明向“低碳经济”过渡的最佳途径；从微观角度来看，利用酶和微生物细胞作为生物催化剂进行生物催化已有几千年历史，古埃及和古代中国都有对麦芽制曲酿酒工艺的历史记载。化学工业不断发展，推动了现代化进程，带来了巨大的经济效益的同时也带来了严重的环境污染，因此绿色化学成为了时代的主题。基于绿色化学的十二条准则，生物催化成为当前国际公共最绿色的化学转化技术之一。自2003年以来，生物催化和生物转化技术的发展受到我国政府的高度重视，生物催化与生物转化已经作为新一代工业生物技术的主体，写入国家的中长期科技规划（2006-2020），并得到973计划和863计划的大力支持。当前我国的原研药物供应还十分缺乏，这就使得我国迫切希望生物催化技术能够应用在化学制药上，绿色环保地解决医疗健康保障问题。

1 生物催化技术简述

1.1 生物催化技术概念

生物催化（Biocatalysis）是指利用酶或者生物有机体（细胞、细胞器、组织等）作为催化剂进行化学转化的过程，这种反应过程又称为生物转化（Biotransformation）。生物催化通常有2种催化模式，一种是在液相中通过游离的细胞或酶催化，另一种是采用固定化技术将酶或细胞固定在惰性固体表面后再进行催化，由于固定化可以使酶或细胞的稳定性增加，易从反应系统中分离，且易于控制，可循环利用，并且便于运输和贮存，有利于自动化生产，自20世纪60年代以来，越来越多的固定化催化被广泛应用在工业生产、化学分析和医药等领域[1]。

1.2 生物催化技术特点

1.2.1 独特底物选择性

因为催化过程中的酶具有专一性的特点，即一种酶只能催化一种特定的底物发生反应，但是一种底物则可能被多种酶催化。生物催化技术具有的高度选择性，在手性化合物等精细化学品的生产中能够有效保证生成物的专一程度，这使得生物催化技术对于手性活性药物成分的合成具有独特的优点[2]。

1.2.2 酶可明显提高反应速率

化学反应的发生需给予反应物能量使其达到活化态，催化剂可降低反应活化能从而加速反应。同无机催化剂相比，酶降低反应活化能的作用更明显，因而催化效率更高，反应的速率更快。大量的实验数据表明，酶的催化效率是无机催化剂的107～1013倍。

1.2.3 降低了对设备的要求

酶的作用条件温和，基本上在常温、中性、水等环境中完成，因为酶取自生物体，所以其活性在温和条件下最高，从而避免了无机催化剂催化所需的高温高压条件[3]。

1.2.4 酶的固定化

可以使催化剂反复循环使用，酶的固定化是通过物理或化学方法将水溶性酶束缚或限制于一定固体材料上，仍能进行其特有的催化反应、并可回收及重复利用的一类技术。

1.2.5 生物催化剂可在环境中完全被降解

生物催化过程一般无污染或少污染，能耗相对较低，是一种环境友好的合成方法。生物催化可以有效提高生产效率，一定程度上降低成本，获得更多的经济效益，也可以解决传统化工制药尚不能解决的问题，推动医疗行业健康发展[4]。

1.3 生物催化技术在化学制药中的应用实例

药用化合物一般是与人体内的酶、蛋白质或其他功能性生物大分子发生特异性作用的活性小分子。因此，在药物分子的制造过程中引入酶作为催化剂也就成为了可能。

1.3.1 微生物法生产L-苯丙氨酸

L-苯丙氨酸是人体必须的一种氨基酸，也是一种营养增补剂，是氨基酸输液制品和食品添加剂阿斯巴甜的必须成分，在食品医疗保健等领域都有着广泛的应用，年需求量达数万吨。1998年以前我国并没有独立生产能力，相关药物保健品全部依靠进口，直到1998年，浙江绍兴建成了国内第一条100t/a的L-苯丙氨酸生产线，我国终于拥有了独立生产L-苯丙氨酸的能力。而这条生产线之所以能够诞生，是因为中国科学院成都生物研究所杨顺楷等人于1991年成功开发了L-苯丙氨酸的微生物法生产技术，利用分离筛选并经突变选育而获得的一株苯丙氨酸解氨酶高产菌种红酵母Rhodotorula CIBAS A 1401，催化肉桂酸合成L-苯丙氨酸，产物浓度可达40g/L，底物转化率可达70%，同期世界水平可以把1987年Onishi等报道菌株Endomyces lindneri AJ-6611催化合成L-苯丙氨酸的数据作为比较，Endomyces lindneri AJ-6611催化合成L-苯丙氨酸产物浓度为32g/L，底物转化率为71%。可以看到，当时中国催化合成L-苯丙氨酸的技术已经接近世界级水准[5]。

1.3.2 克迪科思（Codexis）公司的生物催化技术

克迪科思是一家致力于为制药和络合物化学行业开发生物催化剂的公司，该公司所研发的生物催化技术曾多次成功地应用在了化学制药中。克迪科思公司利用生物酶催化法生产阿伐他汀（立普妥）的活性中间体6-氰-3，5-二羟基己酸叔丁酯[6]。使用最为先进、基于重组的直接优化技术开发了3种酶，它们在生产中具有活性、选择性和稳定性。经由2种优化酶手性选择性催化前手性氯酮（即乙烷基-4-氯化乙酰乙酸）和另一种优化酶催化的新的生物催化氰化反应（氯乙醇转变为氰醇）两步，得到目的产物。在生物催化的基础上，进化酶将还原反应的容积产率提高了近100倍，氰化反应的容积产率提高了近4 000倍。这种方法减少了生产过程操作单元，避免了对产品的分馏处理；既保护环境和人类健康，又提高了产量，减少了副产，提高了工人操作的安全性。这一方法被美国Pfizer公司术用于阿托伐他汀钙的生产。

2 生物催化技术在化学制药方面应用的前景

科技的进步是为了人类社会的发展与繁荣，因此要把自然界中普遍存在的生物催化过程应用到工业生产中，生物催化不仅取决于能否找到可与反应物有效结合并发生催化作用的酶，更取决于生物催化过程相对于化学合成等其他工艺路线。而化学制药工业与其他化工类产业相比，生产规模较小，纯度要求更高，并且不易通过其他工艺生产。因此，化学制药成了生物催化技术的首选目标。所以，并不是化学制药工业选择了生物催化技术，而是生物催化技术本来就适合应用于化学制药工业中[7]。

过去，生物催化技术存在研发时间长、经济收益见效慢等缺点，随着基因克隆、DNA测序、定向进化和筛选等技术的发展，基因组学的建立，基因库数据的增长，代谢工程与途径工程工业化的成功应用，以及人类对天然产物生物合成机理的深入了解，减少了研发用时，解决了微生物的选育等问题，大大促进了生物催化技术的发展，未来生物催化技术将在化学制药工业中有更广阔的应用空间。

3 结语

当前，化学制药工业普遍面临着转化率底、污染大、合成条件高、反应物昂贵等问题，而生物催化技术能有效解决这些问题。因此，生物催化技术将在化学制药中发挥不可取代的作用。生物催化技术已成为当代世界重点发展的科技之一，美国早在20世纪70年代就正式开展生物催化技术的研究，我国生物催化技术发展较晚，更应加大对生物催化技术的投入与支持。

[1]陶军华.生物催化在制药工业的应用、发现、开发与生产[M].北京:化学工业出版社,2010.

[2]苏金环,祝俊.生物催化的发展与展望[J].生物产业技术,2010,4(4):28-34.

[3]郑裕国,柳志强,沈寅初.手性医药化学生物催化绿色制造[J].生物产业技术,2013,7(6):20-26.

[4]郭勇.酶工程原理与技术[M].北京:高等教育出版社,2005.

[5]王文学.生物催化技术在化学制药中的应用研究进展[J].北方药学,2013,10(6):65-66.

[6]杨敏,杨顺楷.微生物苯丙氨酸解氨酶(PAL)/肉桂酸途径生物转化制L-苯丙氨酸酶源菌种选育[J].应用与环境生物学报,1999,5(6):98-270.

[7]罗积杏,薛建萍,沈寅初.生物催化在精细化工产业中的应用(下) [J].上海化工2006,31(4):31-34.

Application of Biological Catalysis Technology in Chemical Industry

Xu Kai-ping
(Xingtai No.1 Middle School,Hebei Xingtai 054024)

Since the 1970s,the high technology of biological catalysis technology is widely applied to the fields of agriculture,chemical industry and so on,also has a far-reaching influence on the green chemistry and sustainable development theory.Based on this,through the description of the characteristics and application of the biological catalytic technology,this paper discussed its importance in the chemical pharmaceutical industry.

Biological catalysis technology;Chemical pharmaceutical;Development prospect

TQ460.6

A

2096-0387（2016）06-0067-03

许开平（1999-），男，汉，河北人，研究方向：生物催化。