紫杉醇顺铂方案联合同步放疗治疗顺铂依托泊苷化疗不敏感局限期小细胞肺癌的临床疗效

丁新民　冯华松伏婷婷聂舟山潘　磊　王　勇(首都医科大学附属北京世纪坛医院老年呼吸科，北京　00038)



紫杉醇顺铂方案联合同步放疗治疗顺铂依托泊苷化疗不敏感局限期小细胞肺癌的临床疗效

丁新民冯华松1伏婷婷1聂舟山1潘磊王勇
(首都医科大学附属北京世纪坛医院老年呼吸科，北京100038)

〔摘要〕目的探讨紫杉醇顺铂联合同步放疗对顺铂依托泊苷( EP)不敏感局限期小细胞肺癌的治疗作用。方法EP两周期化疗结束2 w后评估为无变化和疾病进展的患者为研究对象，在知情同意下随机分为继用EP方案化疗联合同步放疗组(观察组)和改用紫杉醇顺铂联合同步放疗组(对照组)。观察两组的毒副作用，评估治疗结束后4 w的近期临床有效率( RR)，以疾病无进展生存时间( PFS)为随访终点。结果观察组的RR为37．5%( 6/16)，对照组为76．5%( 13/17)，两组差异显著。中位PFS:观察组为6．0个月，对照组为12．0个月，两组差异显著。两组骨髓抑制、放射性食管炎及放射性肺炎等不良反应无统计学差异。结论紫杉醇顺铂联合同步放疗对EP两周期化疗不敏感局限期小细胞肺癌有效。

〔关键词〕小细胞肺癌;放射治疗;紫杉醇;耐药

1中国人民解放军海军总医院呼吸内科

第一作者:丁新民( 1970－)，男，博士，副主任医师，副教授，硕士生导师，主要从事肺部肿瘤基础和临床研究。

小细胞肺癌( SCLC)约占原发性支气管肺癌的15%～25%，其生物学特性是恶性程度高、容易发生转移、对放化疗比较敏感。1～2个周期依托泊苷联合顺铂/卡铂( EP/CE)方案化疗后开始进行同步放疗仍是目前局限期小细胞肺癌( LS－SCLC)的一线治疗方案。虽然LS－SCLC对EP/CE化疗总有效率可达到50%～70%，但仍有部分患者对此不敏感〔1～3〕。临床上可观察到，对化疗敏感的SCLC多在1～2个周期化疗后明显缩小或消失;不敏感者在2个周期化疗后继续用相同方案化疗则肿瘤很难再继续缩小。本研究对EP方案化疗2个周期后临床疗效为无变化和疾病进展者定义为化疗不敏感，以这部分LD－SCLC患者为研究对象，改用紫杉醇顺铂联合同步放疗方案进行后续治疗，观察此方案对这部分患者的治疗意义。

1资料与方法

1. 1一般资料纳入标准: ( 1) 2007年1月至2013年12月在中国人民解放军海军总医院初治的病理确诊LS－SCLC患者，接受常规的2个周期EP化疗后2 w评估为无变化及进展，但仍为局限期; ( 2)东部肿瘤协作组织( ECOG)评分≤2，预计生存期＞3个月; ( 3)心、肝、肾等重要脏器功能基本正常; ( 4)未发生或合并其他恶性肿瘤，未接受过放化疗; ( 5)患者或家属充分知情同意。

共有33例患者入组，随机分为继用EP方案化疗联合同步放疗组(观察组)和改用紫杉醇顺铂联合同步放疗组(对照组)。观察组男9例，女7例，对照组男7例，女10例，P = 0．494，无统计学差异。年龄:观察组( 59．00±8．52)岁，对照组( 57．41±12．40)岁，P=0．132，无统计学差异。

1. 2三维适形放疗两组均在原化疗结束第21天以后进行同步胸部三维适应放疗。胸部三维适形放疗的靶区确定按照国际辐射测定委员会制定的指导原则，采用CTSim定位系统对病灶部位进行适形定位，勾画放射治疗靶区面积( GTV)。通常包括原发病灶、纵隔内＞0．5 cm的淋巴结，并包括化疗前影像学证实转移的淋巴结所在的整个淋巴引流区。临床靶区( CTV)通常大于GTV，基本是在GTV基础上外扩0．6～0．8 cm，放射总剂量60 Gy/30次，5次/w。

1. 3化疗药物剂量和给药方法观察组:依托泊苷100 mg/m2，d1～3;顺铂75～80 mg/m2，d1; 21 d为1个周期，继续2～4个周期。对照组:紫杉醇135～175 mg/m2，d1;顺铂75～80 mg/m2，d1; 21 d为1个周期，继续2～4个周期。

1. 4随访治疗结束每1～3个月随访1次，门诊、住院和电话随访相结合，门诊随访为主，截止时间2014年6月30日。

1. 5不良反应及疗效评价治疗期间每周查血常规1～2次，近期不良反应评价根据不良事件通用术语标准第3版( CTCAE v3．0)来评价，主要包括放射性食管炎、放射性肺炎及骨髓抑制反应〔4〕。完成同步放化疗后4 w内进行近期疗效评价，按世界卫生组织制定实体瘤的评价标准，分别为完全缓解( CR)、部分缓解( PR)、稳定( SD)及病情进展( PD)，CR + PR为临床有效率( RR)。远期疗效观察终点为疾病无进展生存时间( PFS)，是指从治疗开始至疾病进展或患者死亡时间。疗效评估由2名临床和1名影像学高年资主治医师组成的小组按照统一标准进行。

1. 6统计学方法应用SPSS17．0软件，计量资料的比较采用t检验，计数资料采用两个独立样本Mann－Whitney U检验，Kaplan－Meier法进行生存分析并用Log－rank法比较组间生存率。

2结果

2. 1疗效情况观察组CR 2例，PR 4例，SD 6例，PD 4例，对照组分别为7、6、2、2例。观察组的RR为37．5%( 6/16)，对照组为76．5%( 13/17)，χ2=5．125，P=0．037，差异有统计学意义。观察组的中位PFS 6．0个月，联合组为12．0个月，χ2= 5．134，P=0．023，差异有统计学意义。两组PFS的Kaplan－Meier生存分析曲线见图1。

图1两组PFS的Kaplan-Meier生存分析曲线

2. 2不良反应情况两组骨髓抑制、放射性食管炎及放射性肺炎等不良反应情况无统计学差异。见表1。

表1两组不良反应比较( n)

3讨论

小细胞肺癌( SCLC)是一种恶性程度高，虽然放化疗虽然敏感，但易复发和发生转移，预后较差。2004～2011年英国国家肺癌登记系统( NLCA)共有18 513例病理学证实的SCLC患者，从确诊开始的中位生存期仅为6个月，其中局限期患者为12个月，扩散期为4个月。不同的治疗生存期也不一样，接受化疗联合放疗中位生存期为335 d，单纯化疗235 d，单纯放疗82 d，未经治疗24 d〔5〕。目前国内外的研究资料均显示SCLC预后不容乐观，即使较早期的LS－SCLC经联合化疗和放疗后中位PFS仅为10～12个月，平均生存期12～20个月，5年生存率3%～5%〔6，7〕。因此，SCLC的防治研究还有待进一步深入。

目前对LD－SCLC的治疗还是推荐1～2个周期化疗后同步放疗，但临床上可以观察到1～2个周期化疗敏感性有不同，对于不敏感患者NCCN是否还是进行原方案化疗后还鲜有研究报道〔1～3〕。紫杉醇顺铂方案是非小细胞肺癌的一线化疗方案，其在SCLC的一线化疗中优势并不明显〔8〕。但考虑到紫杉醇能通过与小管蛋白结合，促进微管蛋白装配成微管并制其解聚，使细胞停留在对射线最敏感的G2/M期，具有放射增敏作用〔9〕。本研究结果提示对于2个周期EP方案不敏感的LDSCLC患者改用紫杉醇顺铂方案联合同步放疗可以改善预后，且不增加毒副反应。还需注意: ( 1)目前研究发现LD－SCLC接受EP同步放疗的全组中位PFS为10～12个月〔6～8〕，而本研究两周期EP方案化疗后评估为SD及PD的患者继续使用EP同步放疗，其中位PFS仅为6个月。因此，对于这部分患者同步放疗时是否需要选择新的化疗方案值得思考。( 2)本研究仅选用了PFS为随访终点，一旦发现患者疾病进展，立即退出研究。且同步放化疗结束4 w后评估为PD的其PFS均记录为1个月。这些设计的缺陷势必会造成对远期预后的判断，但最近已有研究提示PFS是LS－SCLC长期生存的重要指标〔10〕。

4参考文献

1支修益，吴一龙，马胜林，等．原发性肺癌诊疗规范( 2011年版)〔J〕．中国肺癌杂志，2012; 15( 12) : 677－88．

2 Kalemkerian GP，Akerley W，Bogner P，et al．Small cell lung cancer〔J〕．J Natl Compr Canc Netw，2013; 11( 1) : 78－98．

3 Levy B1，Saxena A，Schneider BJ．Systemic therapy for small cell lung cancer〔J〕．J Natl Compr Canc Netw，2013; 11( 7) : 780－7．

4 Trotti A，Colevas AD，Setser A，et al．CTCAE v3．0: development of a comprehensive grading system for the adverse effects of cancer treatment〔J〕．Semin Radiat Oncol，2003; 13( 3) : 176－81．

5 Khakwani A，Rich AL，Tata LJ，et al．Small－cell lung cancer in England: trends in survival and chemotherapy using the national lung cancer audit 〔J〕．PLoS One，2014; 9( 2) : e89426．

6 Okamoto K，Okamoto I，Takeda M，et al．A phase I study of split－dose cisplatin and etoposide with concurrent accelerated hyperfractionated thoracic radiotherapy in elderly patients with limited－disease small cell lung cancer〔J〕．Jpn J Clin Oncol，2014; 44( 8) : 743－8．

7 Ha IB，Jeong BK，Jeong H，et al．Effect of early chemoradiotherapy in patients with limited stage small cell lung cancer〔J〕．Radiat Oncol J，2013; 31( 4) : 185－90．

8 Dimitroulis J，Rapti A，Stathopoulos GP，et al．Comparison of cisplatin－paclitaxel combination versus cisplatin－etoposide in patients with small－cell lung cancer: a PhaseⅢstudy〔J〕．Oncol Rep，2008; 20( 4) : 879－84．

9 de Weger VA，Beijnen JH，Schellens JH．Cellular and clinical pharmacology of the taxanes docetaxel and paclitaxel—a review〔J〕．Anticancer Drugs，2014; 25( 5) : 488－94．

10 Park MR，Park YH，Choi JW，et al．Progression－Free Survival: an important prognostic marker for long－term survival of small cell lung cancer 〔J〕．Tuberc Respir Dis( Seoul)，2014; 76( 5) : 218－25．

〔2015－07－11修回〕

(编辑袁左鸣)

Clinical efficacy of paclitaxel and cisplatin chemotherapy with synchronous radiotherapy for non-sensitive to cisplatin and etoposide chemotherapy in local stage small cell lung cancer

DING Xin-Min，FENG Hua-Song，FU Ting-Ting，et al.
Department of Geriatric Respiratory Medicine，Beijing Shijitian Hospital Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100038，China

【Abstract】Objective To study clinical efficacy of paclitaxel and cisplatin chemotherapy with synchronous radiotherapy to local stage small cell lung cancer patients who were not sensitive to two cycles of chemotherapy with cisplatin．Methods Patients who had no change( SD) or progressive disease( PD) were divided into group A and B after two cycles of chemotherapy with cisplatin and etoposide．There were sixteen patients in group A，and seventeen in group B，respectively．No differences were observed in the gender and age between group A and group B．Patients in group A were continuously given cisplatin and etoposide chemotherapy with synchronous radiotherapy，and in B group changed to giving paclitaxel and cisplatin chemotherapy with synchronous radiotherapy．The side effects were recorded when or after chemotherapy with synchronous radiotherapy．The short－term responsiveness and progression－free survival( PFS) of these patients were assessed by follow－up．Results The response rate( CR+PR) of group A was 37．5%( 6/16)，which was higher than that of group B〔76．5%( 13/17)〕(χ2=5．125，P=0．037)．The median PFS of group A was 6．0 months，which was higher than that of group B( 12．0 months) (χ2= 5．134，P= 0．023)．The adverse reactions( such as bone marrow suppression，radioactive esophagitis and radiation pneumonitis) between two groups had no statistical differences．Conclusions Paclitaxel and cisplatin chemotherapy with synchronous radiotherapy is a safe and effective treatment for local stage small cell lung cancer patients who are not sensitive to cisplatin and etoposide chemotherapy．

【Key words】Small cell lung carcinoma; Radiotherapy; Paclitaxel; Drug－resistance

基金项目:国家自然科学基金资助项目( 81071916)

〔中图分类号〕R734. 2

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202( 2016) 02-0344-03;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2016. 02. 041