炎症因子用于早期预测妊娠期糖尿病的研究进展

崔铭萱，聂敏

(中国医学科学院 北京协和医院 北京协和医院内分泌科 国家卫计委内分泌重点实验室，北京　100730)

·综述·

炎症因子用于早期预测妊娠期糖尿病的研究进展

崔铭萱，聂敏*

(中国医学科学院 北京协和医院 北京协和医院内分泌科 国家卫计委内分泌重点实验室，北京100730)

【摘要】妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM) 是指在妊娠期发生或首次发现的不同程度的糖耐量异常或糖尿病，对母亲及胎儿的危害很大，早期发现其危险因子，并进行早期诊断和干预，来预防、减少 GDM 及其并发症的发生值得关注和研究。炎症因子在 GDM 发生中的作用一直是研究的热点之一，本文将综述用炎症因子指标对 GDM进行早期预测的研究进展。

【关键词】妊娠期糖尿病；早期预测；炎症因子

(JReprodMed2016，25(6)：571-574)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是糖尿病的一种特殊类型，是指妊娠期发生或首次发现的不同程度的糖耐量异常或糖尿病，是妊娠期最常见的内科并发症之一，发病率呈逐年上升趋势。妊娠期伴发GDM系高危妊娠，严重危害母儿的健康。GDM产妇在产后易发展为2型糖尿病(T2DM)；其子代成年后，出现肥胖、糖耐量异常及糖尿病的风险增加。GDM 的早期筛查十分重要。如果GDM患者孕期得到及时正确的诊断和治疗，严重并发症发生率将明显降低，母婴的预后将得到明显的改善[1]。

GDM发病机制目前尚不明确，较为公认的是β细胞功能障碍和胰岛素抵抗(IR)。炎症因子可能通过多种机制加重IR，参与GDM的发病。文章将综述用炎症因子指标对GDM进行早期预测的研究进展。

一、白细胞计数(WBC)与中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)

GDM在病理生理学上是一种亚临床炎症状态[2]，关于妊娠早期WBC与GDM相关性已有大量研究。近年来，研究发现妊娠早期WBC增多与产科并发症发生风险增加显著相关，妊娠早期(妊娠6～13周)孕妇的WBC水平可作为早期预测GDM的监测指标[3]。Pattanathaiyanon等[4]发现妊娠早期WBC是GDM的独立风险因子，妊娠早期WBC水平高的孕妇，尤其是WBC≥9.3×109/L者，与WBC水平正常的孕妇相比，患GDM风险显著增加，并且 WBC的高低与GDM风险正相关。Yilmaz等[5]的研究表明，NLR是评估炎症状态的更好指标，GDM组的平均NLR水平显著高于无GDM对照组，NLR是GDM的独立预测因子。

WBC计数是炎症反应的标志，研究证实WBC升高是胰岛素抵抗(IR)的危险因素[6]，IR与外周血WBC计数成正相关，可能是由细胞因子介导所致。白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和瘦素是白细胞分化和激活的激动因子，这些炎症介质都是调节WBC增加与GDM之间关联的可能因素[7]，可通过干扰胰岛素信号转导通路而加重IR[8]。另有研究表明[9]，WBC的分布呈家族聚集性，所以遗传因素、环境因素也可能导致机体产生炎症反应，使免疫系统活化，WBC升高，细胞因子增多，从而降低胰岛素敏感性。

二、C反应蛋白(CRP)与超敏C反应蛋白(hs-CRP)

CRP是机体受到炎症性刺激时，肝细胞合成的急性时相反应蛋白，其水平高低反映炎症发展的程度。hs-CRP具有高灵敏度，能精确定量更低浓度的 CRP，是区分低水平炎症状态的灵敏指标。炎症因子与T2DM发病密切相关，已证实作为体内炎症反应标志物的CRP为预测 T2DM发生的重要指标[10]。由于GDM与T2DM有相似的病理生理特点，因此探讨CRP与GDM的关系，对于早期积极防治GDM有重要临床意义。

有文献报道，hs-CRP浓度每升高1 mg/L，发展为GDM的危险性即增加20%[11]。确诊为GDM的孕妇，其hs-CRP水平较正常葡萄糖耐量(NGT)组升高，与胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)高度正相关而与β细胞功能指数(HOMA-β)负相关[12]；由此可见CRP与胰岛β细胞功能关系密切。

孕妇血清CRP浓度与GDM发病风险的前瞻性研究发现，与CRP<5.3 mg/L的女性相比，CRP≥5.3 mg/L的女性患GDM的风险增加3.7倍[13]。Ozgu-Erdinc等[14]对妊娠11～14周的450 名孕妇进行hs-CRP的测定，发现GDM组的hs-CRP显著升高，早期hs-CRP水平与GDM发生率显著相关，为GDM的预测提供了更好的特异性指标。

此外，以小于15孕周孕妇为受试对象的一项研究表明，GDM孕妇具有高水平血清hs-CRP，使用2.55 mg/L作为诊断界值的敏感性为89%，特异性为55%。CRP联合糖化血红蛋白，或者hs-CRP联合性激素结合球蛋白(SHBG)可提高GDM诊断的特异性[15-16]，对妊娠早期糖尿病患者的筛查，具有较高的临床意义。

GDM患者血清hs-CRP升高的机制尚不清楚。有研究[17]认为，糖尿病患者由于糖、脂、蛋白质以及胰岛素等激素代谢异常，诱发机体出现持续、轻微的慢性炎症，引起血清CRP水平升高。CRP通过抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性、使胰岛素受体底物发生磷酸化、触发氧化应激及致脂肪细胞产生过多游离脂肪酸、内皮功能紊乱等途径，加重IR。

三、肿瘤坏死因子α(TNF-α)

TNF-α是一种由中性粒细胞、单核巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞及血管内皮细胞分泌的细胞因子，脂肪组织及妊娠时胎盘组织也可合成和分泌TNF-α。TNF-α与受体TNFR-2结合后主要通过各种途径参与胰岛素在靶组织的生物学效应，在IR中起重要作用。

Winkler等[18]发现：GDM患者血清TNF-α高于正常妊娠者，而且与IR 程度密切相关。Kirwan等[19]采用正常血糖-高胰岛素钳夹技术测定了GDM患者血清中TNF-α、雌激素、皮质醇、胎盘泌乳素、瘦素等，发现TNF-α是预测胰岛素抵抗的独立指标。TNF-α可以通过介导 IR诱导GDM的发生发展，并作为预测GDM和评估预后的指标[20]。

Moreli等[21]研究证明，在GDM孕妇体内，TNF-α水平的增加是通过抑制胰岛素信号转导，即抑制胰岛素受体底物1 (IRS-1) 信号，或降低介导胰岛素代谢调控分子的表达，即葡萄糖转运蛋白4 (GLUT-4)及调节胰岛素代谢的其他细胞成分的下调来增加IR。TNF-α血清水平的显著增加还与GDM患者体内糖化血红蛋白和血糖水平呈正相关。

还有研究发现GDM孕妇妊娠早期的HOMA-IR、TNF-α水平均显著高于正常对照组孕妇，且GDM组TNF-α与HOMA-IR呈正相关；此外，TNF-α与SHBG联合检测，灵敏度和特异度分别为92.3%、93.0%，可提高诊断GDM的准确性[22]。

四、白细胞介素-6(IL-6)

IL-6是一种由T细胞和巨噬细胞分泌的多效性细胞因子，作用于多种组织和细胞，在免疫和炎症反应中发挥重要的作用，其反映机体炎症反应程度并参与炎症反应的活化和IR的发展[23]。

Pradhan等[24]的研究表明 IL-6可作为T2DM的预测因子，能引起全身低度炎症参与糖尿病(DM)的发生。鉴于GDM与T2DM发病机制的相似性，多项研究表明，高水平IL-6可能加重妊娠期IR，并参与GDM的发病机制[25]。IL-6调节IR的机制尚不清楚，可能与以下方面有关：IL-6水平的升高能促进肝细胞的IR，从而推动整体IR的发展[26]；在脂肪组织中，脂肪细胞是IL-6负向调节胰岛素信号转导和葡萄糖代谢的靶点[26]；IL-6通过直接抑制胰岛素受体的酪氨酸磷酸化，并刺激皮质醇及生长激素的分泌来促进IR和高血糖的发展[27-28]；对IR个体的遗传研究发现，调控IL-6高表达的一个特定的等位基因与胰岛素敏感性显著相关[29]。

Hassiakos等[30]在探讨11～14孕周母体IL-6血清浓度与GDM及正常妊娠关系的研究中，发现孕妇体重调整后，IL-6水平在GDM组相比对照组升高显著，并且和口服葡萄糖耐量试验(OGTT)水平呈负相关。因此，IL-6是GDM的显著独立预测因子，母体特征联合母体血清 IL-6水平可以对GDM进行早期筛查。

五、脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)

Lp-PLA2由成熟的巨噬细胞和淋巴细胞产生，大多与低密度脂蛋白结合，能水解低密度脂蛋白上的氧化卵磷脂，生成促炎物质。Lp-PLA2作为一种新的炎症标志物，与T2DM的发生发展密切相关，可加重IR、导致炎症的发生。目前Lp-PLA2在GDM发生发展中的作用机制尚不明确。有研究[31]发现，与正常孕妇组比较，GDM组血清Lp-PLA2 活性显著升高，其活性与孕前BMI、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、HOMA-IR和HOMA-β显著正相关，提示Lp-PLA2 可能通过介导血管内皮功能受损、脂肪炎性改变、增加IR和调节血脂代谢等机制参与GDM的病理生理过程。

六、其他炎症因子

纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(胱抑素C)、白细胞介素-1β(IL-1β)等炎症因子，均可能在GDM的发生发展中起到作用。但目前只有孕中晚期相关研究，且机制不明。

PAI-1在生理情况下由肝细胞、平滑肌细胞、脂肪细胞和血小板分泌；炎症状态下，炎症因子诱导的内皮细胞、上皮细胞和许多其他炎症激活的细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等都可以大量分泌PAI-1[32]。除了其经典的纤溶功能外，PAI-1在机体免疫和炎症及感染的控制方面也有着重要作用，是一种在炎症早期即可高浓度表达的重要因子，影响炎症细胞的趋化，参与炎症因子网络的形成[33]。

PAI-1是公认的T2DM发生的预测指标。鉴于GDM与T2DM有共同的发病基础，即均以葡萄糖耐量异常和IR为特征，Salmi等[34]对PAI-1与GDM的关联性进行了横断面研究，结果发现PAI-1水平相比年龄匹配对照组显著增加，认为PAI-1可能作为GDM的预测因子，但机制尚不明确。

胱抑素C是一种低分子量、碱性非糖化蛋白质，可由机体所有有核细胞产生，已有效地应用到心、肾、神经系统疾病和炎症状态风险评估中。近期的一项研究[35]通过比较GDM和健康孕妇血清胱抑素C浓度，评估它对GDM的预测价值，发现GDM组胱抑素C水平显著高于健康妊娠组；另有研究显示GDM患者HOMA-IR、胱抑素C明显高于对照组，且胱抑素C与HOMA-IR呈正相关[36]，表明胱抑素C可能作为GDM的预测因子，其具体机制还有待进一步研究。

另有学者报道，白细胞介素-1β(IL-1β)可能是GDM的独立危险因子[37]。IL-1β是一种介导IR的炎性细胞因子，成熟的IL-1β在GDM妇女脂肪组织中分泌增加。GDM患者体内脂肪组织中半胱氨酸蛋白酶-1的激活可能促进IL-1β的释放，进而干扰胰岛素信号传导途径，导致IR。

七、小结与展望

GDM状态是一种持续的低度炎症状态，妊娠早期炎症指标监测为预测 GDM的发生提供了早期窗口，已证实多种炎症指标与GDM 相关，WBC、hs-CRP、TNF-α及IL-6 等在孕早期对GDM有一定的预测作用，但结论并不一致，且这些指标对GDM的预测作用大小也无一致结论，其在GDM发病中的作用机制尚不明确，亟待进一步研究。

【参考文献】

[1]Fan ZT，Yang HX，Gao XL，et al. Pregnancy outcome in gestational diabetes[J]. Int J Gynaecol Obstet，2006，94：12-16.

[2]Ferrara A. Increasing prevalence of gestational diabetes mellitus：a public health perspective[J]. Diabetes Care，2007，30 (Suppl 2)：S141-S146.

[3]Tzur T，Weintraub AY，Sergienko R，et al. Can leukocyte count during the first trimester of pregnancy predict later gestational complications?[J]. Arch Gynecol Obstet，2013，287：421-427.

[4]Pattanathaiyanon P，Phaloprakarn C，Tangjitgamol S. Comparison of gestational diabetes mellitus rates in women with increased and normal white blood cell counts in early pregnancy[J]. J Obstet Gynaecol Res，2014，40：976-982.

[5]Yilmaz H，Celik HT，Namuslu M，et al. Benefits of the neutrophil-to-lymphocyte ratio for the prediction of gestational diabetes mellitus in pregnant women[J]. Exp Clin Endocrinol Diabetes，2014，122：39-43.

[6]Festa A，D’Agostino RJ，Howard G，et al. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome：the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS)[J]. Circulation，2000，102：42-47.

[7]Shanmugam N，Reddy MA，Guha M，et al. High glucose-induced expression of proinflammatory cytokine and chemokine genes in monocytic cells[J]. Diabetes，2003，52：1256-1264.

[8]Hotamisligil GS，Murray DL，Choy LN，et al. Tumor necrosis factor alpha inhibits signaling from the insulin receptor[J]. Proc Natl Acad Sci U S A，1994，91：4854-4858.

[9]回园敕，黎明，平凡，等. 妊娠初期外周血白细胞计数与妊娠糖尿病发生的相关性研究[J]. 中国糖尿病杂志，2011，19：355-357.

[10]Shoelson SE，Herrero L，Naaz A. Obesity，inflammation，and insulin resistance[J]. Gastroenterology，2007，132：2169-2180.

[11]Qiu C，Williams MA，Vadachkoria S，et al. Increased maternal plasma leptin in early pregnancy and risk of gestational diabetes mellitus[J]. Obstet Gynecol，2004，103：519-525.

[12]劳丹华，潘志坚，黄剑娴，等. 妊娠期糖尿病患者血清超敏C反应蛋白与胰岛β细胞功能的相关性研究[J]. 中国基层医药，2011，18：1345-1347.

[13]严育宏. C-反应蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂-1与妊娠期糖尿病的相关性研究[D]. 温州医学院，2010.

[14]Ozgu-Erdinc AS，Yilmaz S，Yeral MI，et al. Prediction of gestational diabetes mellitus in the first trimester：comparison of C-reactive protein，fasting plasma glucose，insulin and insulin sensitivity indices[J]. J Matern Fetal Neonatal Med，2015，28：1957-1962.

[15]赵爱华，张红华. 体重指数、超敏C反应蛋白及糖化血红蛋白在筛查早期妊娠糖尿病的临床价值[J]. 医药前沿，2014，4：84-85.

[16]Maged AM，Moety GA，Mostafa WA，et al. Comparative study between different biomarkers for early prediction of gestational diabetes mellitus[J]. J Matern Fetal Neonatal Med，2014，27：1108-1112.

[17]回园敕，向红丁，平凡，等. 血清高敏C反应蛋白与妊娠糖尿病的相关性研究[J]. 中国糖尿病杂志，2011，19：441-443.

[18]Winkler G，Cseh K，Baranyi E，et al. Tumor necrosis factor system in insulin resistance in gestational diabetes[J]. Diabetes Res Clin Pract，2002，56：93-99.

[19]Kirwan JP，Hauguel-De MS，Lepercq J，et al. TNF-alpha is a predictor of insulin resistance in human pregnancy[J]. Diabetes，2002，51：2207-2213.

[20]Coughlan MT，Oliva K，Georgiou HM，et al. Glucose-induced release of tumour necrosis factor-alpha from human placental and adipose tissues in gestational diabetes mellitus[J]. Diabet Med，2001，18：921-927.

[21]Moreli JB，Correa-Silva S，Damasceno DC，et al. Changes in the TNF-alpha/IL-10 ratio in hyperglycemia-associated pregnancies[J]. Diabetes Res Clin Pract，2015，107：362-369.

[22]尹转甜，牛建民. 肿瘤坏死因子α与性激素结合球蛋白在孕早期糖尿病中的表达及其临床意义[J]. 中华临床医师杂志(电子版)，2014，8：3602-3605.

[23]Sarvas JL，Khaper N，Lees SJ. The IL-6 Paradox：context dependent interplay of SOCS3 and AMPK[J]. J Diabetes Metab，2013，Suppl 13. DOI：10.4172/2155-6156.S13-003.

[24]Pradhan AD，Manson JE，Rifai N，et al. C-reactive protein，interleukin 6，and risk of developing type 2 diabetes mellitus[J]. JAMA，2001，286：327-334.

[25]Morisset AS，Dube MC，Cote JA，et al. Circulating interleukin-6 concentrations during and after gestational diabetes mellitus[J]. Acta Obstet Gynecol Scand，2011，90：524-530.

[26]Kim JH，Bachmann RA，Chen J. Interleukin-6 and insulin resistance[J]. Vitam Horm，2009，80：613-633.

[27]Senn JJ，Klover PJ，Nowak IA，et al. Interleukin-6 induces cellular insulin resistance in hepatocytes[J]. Diabetes，2002，51：3391-3399.

[28]Kumar PA，Chitra PS，Lu C，et al. Growth hormone (GH) differentially regulates NF-kB activity in preadipocytes and macrophages：implications for GH’s role in adipose tissue homeostasis in obesity[J]. J Physiol Biochem，2014，70：433-440.

[29]Fernandez-Real JM，Broch M，Vendrell J，et al. Interleukin-6 gene polymorphism and insulin sensitivity[J]. Diabetes，2000，49：517-520.

[30]Hassiakos D，Eleftheriades M，Papastefanou I，et al. Increased maternal serum interleukin-6 concentrations at 11 to 14 weeks of gestation in low risk pregnancies complicated with gestational diabetes mellitus：development of a prediction model[J]. Horm Metab Res，2016，48：35-41.

[31]麦彩园. Lp-PLA2与妊娠期糖尿病及其产后糖代谢异常的相关性研究[D]. 广州医学院，2013.

[32]Cho SH，Ryu CH，Oh CK. Plasminogen activator inhibitor-1 in the pathogenesis of asthma[J]. Exp Biol Med (Maywood)，2004，229：138-146.

[33]许霞. PAI-1在肺泡上皮细胞炎症因子表达和炎症细胞趋化中作用的研究[D]. 山东大学，2009.

[34]Salmi AA，Zaki NM，Zakaria R，et al. Arterial stiffness，inflammatory and pro-atherogenic markers in gestational diabetes mellitus[J]. Vasa，2012，41：96-104.

[35]Yousefzadeh G，Pezeshki S，Gholamhosseinian A，et al. Plasma cystatin-C and risk of developing gestational diabetes mellitus[J]. Diabetes Metab Syndr，2014，8：33-35.

[36]冯尤健，张莹. 妊娠糖尿病患者血清同型半胱氨酸、胱抑素C、CRP水平的变化与意义[J]. 中外医学研究，2014，12：49-50.

[37]Lappas M. Activation of inflammasomes in adipose tissue of women with gestational diabetes[J]. Mol Cell Endocrinol，2014，382：74-83.

[编辑：谷炤]

Research progress in inflammatory factors of early prediction for gestational diabetes mellitus

CUI Ming-xuan，NIE Min*

DepartmentofEndocrinology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege，ChineseAcademyofMedicalSciences；KeyLaboftheHealthMinistry，Beijing100730

【Abstract】Gestational diabetes mellitus (GDM) is defined as an endocrine metabolic disease with abnormal glucose tolerance in varied degrees，which firstly occurs or is identified during pregnancy. GDM is of great harm to both the mother and fetus，so it is worthy of finding out the risk factors for diagnosing and preventing GDM as early as possible. In this paper，the progress on researching early prediction of inflammatory factors related GDM is summarized.

【Key words】Gestational diabetes mellitus；Early prediction；Inflammatory factor

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.06.018

【收稿日期】2015-12-10；【修回日期】2016-01-16

【基金项目】国家自然科学基金项目(81070630，81270879)

【作者简介】崔铭萱，女，河北人，硕士，内分泌学专业.(*通讯作者)