以高钙危象为首发表现的弥漫性大B细胞淋巴瘤的诊断及治疗(附1例报告)

魏雨田，吴乃君，金秀平，盛佳曦，徐莹，崔士芳

(华北理工大学附属医院，河北唐山，邮编063000)



以高钙危象为首发表现的弥漫性大B细胞淋巴瘤的诊断及治疗(附1例报告)

魏雨田，吴乃君，金秀平，盛佳曦，徐莹，崔士芳

(华北理工大学附属医院，河北唐山，邮编063000)

目的 总结1例以高钙危象为首发表现的弥漫性大B细胞淋巴瘤的诊断及治疗经验。方法 对1例高钙危象为首发表现的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的临床资料进行分析。结果 患者50岁，因双膝关节疼痛、乏力1个月，伴间断恶心、呕吐20 d，持续性高血钙原因待查入院。入院时查血钙4.63 mmol/L，予对症治疗后出现高钙危象，予大剂量补液、利尿、降钙素及双磷双盐、连续肾脏替代治疗等降钙措施后，血钙降至2.54 mmol/L。后连续监测血钙，患者血钙波动于1.75～2.00 mmol/L，甲状腺彩超示双侧腋下多发低回声结节，胸部CT示右肺上叶结节样高密度影，两腋窝及纵隔多发结节灶。行右腋窝肿物切除术，术后淋巴结病理诊断为(右腋窝)淋巴结非霍奇金弥漫大B细胞淋巴瘤，生发中心外活化B细胞来源。予CHOP方案(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)化疗1周期。随访1年患者血钙正常。结论 以高钙危象为首发表现的弥漫性大B细胞淋巴瘤主要临床表现为高钙血症，确诊依靠病理检查。对于甲状旁腺激素水平正常且甲状旁腺无明显病变，同时伴全身多处淋巴结肿大的高钙血症患者,应考虑为恶性肿瘤相关的高钙血症,完善相关检查，尽早明确原发病灶并进行确诊。 对以高钙危象为首发表现的弥漫性大B细胞淋巴瘤，采用手术切除肿瘤并辅以术后CHOP方案化疗疗效满意。

弥漫性大B细胞淋巴瘤；淋巴肿瘤；高钙危象

弥漫性大B细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中发病率最高的病理类型，在西方国家占成人NHL的30%～40%，发展中国家比例更高，中国发病率约为50.7%[1]。弥漫性大B细胞淋巴瘤的主要临床表现为一个或多个迅速肿大的淋巴结，部分患者伴有淋巴结结外病变，临床症状多与肿瘤累及部位有关。本病病程进展迅速，多数患者生存期不足1年。高钙血症是常见的内分泌急症之一，血钙水平可将高钙血症分为轻度、中度和重度3类[2]。血钙≥2.75 mmol/L时称为高钙血症。血钙≥3.75 mmol/L时称为高钙危象，主要临床表现为胃肠道及精神神经系统症状、心律紊乱等一系列临床征象。约90%的高钙血症是由恶性肿瘤和甲状旁腺功能亢进症所引起的。目前以高钙危象为首发表现的弥漫性大B细胞淋巴瘤的相关报道较为罕见。2016年1月6日，我们收治了1例以高钙危象为首发表现的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，现收集患者临床资料，总结诊断与治疗经验。

1 资料分析

患者女，50岁，因“双膝关节疼痛、乏力1个月，伴间断恶心、呕吐20 d，持续性高血钙原因待查”于2016年1月6日收入我院。发病1月前患者无明显诱因出现双膝关节疼痛、乏力，于当地卫生所静滴头孢类药物抗炎治疗，效果不佳。本次入院前20 d因曾牙龈炎自行口服止痛药物，后出现食欲不振，间断恶心、非喷射性呕吐，呕吐物为胃内容物，无肉眼血尿，无尿路结石病史，近期无身高变矮，无脸变圆红。入院前1周上述症状持续加重，曾于当地医院住院治疗，入院查甲状腺功能为总T31.39 nmol/L、总T476.64 nmol/L、游离T33.68 pmol/L、游离T412.42 pmol/L、促甲状腺素0.860 μIU/mL、甲状腺球蛋白抗体 16.22 IU/mL、抗甲状腺过氧化物酶抗体5.83 IU/mL。肿瘤标志物癌胚抗原 1.77 ng/mJ、甲胎蛋白6.74 ng/mL、糖类抗原153 6.82 U/mL、糖类抗原125 10.75 U/mL、糖类抗原19 923.04 U/mL、糖类抗原 7 240.604 U/mL、人绒毛膜促性腺激素2.42 mIU/mL、神经元特异烯醇化酶15.17 μg/L。血钾2.58 mmol/L、血钙3.17 mmmol/L，经补钾、补液、保护胃黏膜等对症治疗后，2016年1月3日复查血钙4.01 mmol/L。2016年1月6日复查血钙4.21 mmmol/L，转入我院进一步治疗。既往有乙型病毒性肝炎病史，无类似疾病家族史。入院查体：T 36.2 ℃，P 90次/min，R 29 次/min，BP 136/82 mmHg，右颌下和左腹股沟均可触及约1 cm×1 cm肿大淋巴结，质地中等，活动度可，无压痛。双下肢无水肿，右侧膝关节有弹响，双侧Babinski征阴性、克氏征阴性。入院后查血常规：白细胞6.6×109/L、红细胞 4.85×1012/L、血红蛋白141 g/L，血小板 221×109/L、淋巴细胞 0.96×109/L、单核细胞百分比0.77×109/L、嗜酸性粒细胞 0.07×109/L、嗜碱性粒细胞 0.07×109/L。凝血系列检查：血浆凝血酶原时间13.1 s,PT-INR 0.99、PT% 102%、活化部分凝血活酶时间28.0 s、血浆纤维蛋白原5.35 g/L、血浆凝血酶时间15.8 s。丙氨酸氨基转移酶12 U/L、天冬氨酸氨基转移酶16 U/L、碱性磷酸酶62 U/L、肌酐107 μmol/L、CO234.2 mmol/L、钾4.26 mmol/L,氯93.8 mmol/L、钙4.63 mmol/L、磷1.18 mmol/L。尿钙：8.65 mmol/L。血气分析结果：pH 7.422，PCO247.5，PO2118.7，Ca2+1.736。予静脉补液、胃复安对症治疗、鲑鱼降钙素50 iu肌注、唑来膦酸钠4 mg静滴抑制骨的吸收，促进尿钙的排泄，降血钙。复查血钙4.52 mmol/L，患者出现呼吸表浅、神志淡漠，进一步血液滤过治疗，予床旁连续肾脏替代治疗(CRRT)治疗后，血钙降至2.54 mmol/L，后间断给予CRRT治疗。2016年1月9日复查血钙1.89 mmol/L，停止CRRT。风湿、免疫系列检查：补体C351.7 mg/dL、补体C413.4 mg/dL、抗链O 72.2 IU/mL 、类风湿因子<20 IU/mL,免疫球蛋白A 72.6 mg/dL、免疫球蛋白E 11.1 IU/mL、免疫球蛋白G 870.0 mg/dL、免疫球蛋白M 68.9 mg/dL、甲状旁腺激素15.49 pg/mL、碱性磷酸酶87 U/L、血沉32 mm/h。降钙素原0.24 ng/mL。病情平稳后于2016年1月11日转内分泌科继续治疗。监测血钙1.75～2.00 mmol/L，乙肝五项检查为HBsAg、抗HBs、HBeAg阳性。血、尿、肾功能检查：血β2微球蛋白3.96 μg/mL、尿β2微球蛋白2.825 μg/mL、总25羟基维生素D720 ng/mL、醛固酮61.74 ng/L、肾素活性5.42 μg/(L·h)，醛固酮/肾素比值1.14。甲状腺彩超显示被膜尚光滑，实质回声尚均匀，甲状腺实质未见明显异常血流信号，双侧腋下多发低回声结节-肿大淋巴结,边界清，形态规整，皮髓质结构消失，其中右侧腋下较大淋巴结大小约2.63 cm×0.80 cm，左侧腋下较大淋巴结大小约1.69 cm×1.04 cm，CDFI示内部可见丰富血流信号。胸部CT示右肺上叶结节样高密度影，两腋窝及纵隔多发结节灶，考虑为肿大淋巴结；两侧胸腔积液；两侧胸膜黏连；肝内异常点状钙化；胰腺结构不规整。上腹、下腹、盆腔CT显示胰腺周围软组织密度影伴渗出影；腹膜后、两侧心膈角区及两侧腹股沟区多发肿大淋巴结；胆囊增大伴阳性结石；肝内钙化灶；左肾囊肿；双肾多发阳性结石；腹盆腔积液；宫颈形态饱满；脾脏及膀胱CT平扫及增强未见异常。全身骨骼ECT显示下颌骨、右侧第1前肋、肩胛骨及坐骨局限性骨盐代谢旺盛。双膝关节核磁共振显示双膝关节胫骨、股骨、腓骨及左膝关节髌骨内多发异常信号,高度怀疑淋巴瘤；双膝关节内侧半月板前后角及外侧半月板前后角损伤(Ⅰ～Ⅱ级)；左膝关节后交叉韧带信号略高；左膝关节髌上囊少量积液。

于2016年1月15日行右腋窝肿物切除术，淋巴结病理诊断为大B细胞淋巴瘤。免疫组化：CD20、、CD79、PAX5、CD5、CD3、Bcl-2、Bcl-6、C-myc 均呈阳性，CD10、MUM1、CD30、ALK、CyclinD1、CD23、CD21、Cxcl13、CD56、EBV均呈阴性，Ki-67指数60%。镜下可见:送检组织为皮下低增生区、少量骨髓细胞、粒细胞/红细胞降低，散在分布偏成熟阶段粒红系细胞，巨核细胞少见；未见淋巴细胞增多。最终确诊为(右腋窝)淋巴结非霍奇金弥漫大B细胞淋巴瘤，生发中心外活化B细胞来源。予CHOP(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)方案化疗1周期，病情好转出院。随访1年患者健在，血钙正常。

2 讨论

高钙血症是内分泌科临床较常见的急症之一，当进入细胞外液的钙超过了排出的钙则发生高钙血症。轻度高钙血症为钙2.75～3 mmol/L；中度高钙血症血钙3～3.5 mmol/L；重度高钙血症血钙>3.5 mmol/L，当血钙水平≥3.75 mmol/L时称为高钙危象[3]。引起高钙血症的病因有两大类：PTH依赖性和非PTH依赖性高钙血症。其中最主要的病因是原发性甲状旁腺功能亢进症和肿瘤性高钙血症，二者约占高钙血症病因的 90%[4]。甲状旁腺疾病(肿瘤或增生)引起甲状旁腺激素合成和分泌增多，通过其对骨与肾的作用，致血钙增高，可行甲状旁腺超声及甲状旁腺激素鉴别[5]。若患者甲状旁腺激素水平低下或未检测出，则应该考虑肿瘤、药物、某些内分泌疾病、或维生素D中毒等相关疾病[6]。恶性肿瘤患者高钙血症的发生率仅为10%左右，多见于易发生骨转移的恶性肿瘤，如肺癌、乳腺癌、血液系统肿瘤、肾癌和前列腺癌，同时，无骨转移的恶性肿瘤也有可能会发生高钙血症。某些类型的B细胞淋巴瘤引起高钙血症实属罕见，仅占1%～2%[7]。其中，弥漫性大B淋巴瘤是一类高度异质性的B细胞恶性淋巴瘤，可以通过原发淋巴结或原发淋巴结外病变起病。超过50%的患者诊断时有淋巴结外病变侵犯，最常见的淋巴结外病变部位是胃肠道和骨髓。

目前临床普遍认为弥漫性大B细胞淋巴瘤患者发生高钙血症的原因是[8]：①局部溶骨性高钙血症，肿瘤细胞通过局部生长、破坏骨质，使过量的钙从骨中动员出来，超过肾脏的排泄水平以及分泌具有溶骨活性的细胞因子，等引起高钙血症。②体液性高钙血症，最主要机制是肿瘤细胞自身可产生升高血钙的体液因子，同时分泌甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)，与PTH受体结合，导致肾脏及胃肠道重吸收钙盐增加，使骨重吸收增加。Jung等[9]报道了1例以高钙血症为疾病首发表现的大B细胞淋巴瘤患者，患者PTH水平降低且PTHrP水平升高，提示淋巴瘤细胞产生的PTHrP可能是导致高钙血症的机制之一。苏航等[10]研究发现，复发的弥漫性大B细胞淋巴瘤组织中存在PTHrP、LH-2高表达，可导致患者发生高钙血症，病情急剧恶化，最终导致患者死亡。

高钙危象的处理方法[11]主要有：①扩容、利尿纠正脱水，同时注意防止水、电解质紊乱。②降钙素及双磷酸盐: 可通过抑制骨的吸收，促进尿钙的排泄，使血钙水平降低。降钙素起效迅速，但作用时间短，且在几小时或几日内出现“逸脱”现象而失效。双磷酸盐起效稍慢，但半衰期长，可与骨矿物质牢固结合，并对磷酸酶裂解作用有抵抗。因此使用降钙素除有效降低血钙水平外，也可以为双磷酸盐起效争取时间，临床上二者常联合应用。③糖皮质激素:通过抑制骨吸收及骨形成、促进肾脏排钙、减少肠道钙的吸收等，降低血清钙离子的水平。除甲状旁腺亢进症外，它对造血系统恶性肿瘤引起的高钙血症也很有效，还可作为高钙血症病因的鉴别诊断[12]。④血液净化:通过使用低钙或无钙透析液，对患者进行腹膜透析或血液透析，从而对肾功能不全或顽固性的高血钙危象患者，可以迅速降低血钙[13]。

恶性肿瘤相关的高钙血症患者，其中位生存期明显低于其他患者，肿瘤患者若出现高钙血症则提示其预后极差，有报道[14]称，高钙血症出现30 d内患者生存率仅为50%，临床遇到高血钙患者时应首先仔细询问病史, 包括高钙血症的临床表现、病因和用药方法, 特别是有无自行购买服用各种含钙制剂史, 如存在以上病史则在停服钙剂后复查血钙。检测血电解质的同时, 应测定血PTH 和24 h尿电解质和肝、肾功能、血常规、血沉等。若血PTH升高或正常, 而尿钙也升高, 就应考虑PTH相关的高钙血症，包括原发性、三发性甲状旁腺功能亢进症及异位甲状旁腺激素分泌;如患者血PTH 降低, 则考虑非PTH相关的高钙血症。从病因上包括肿瘤、维生素D中毒、药物及内分泌疾病。在患者疾病的早期阶段若能够对高钙血症足够重视，尽早明确诊断及完善治疗方案: 高血钙危象患者一般存在严重的脱水，这是威胁其生命的最主要原因，也是治疗的关键和基础，首先必须用生理盐水扩容，在容量补足的基础上使用速尿，促使尿钙排出，但禁用噻嗪类利尿剂[15 ]。

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吴乃君(E-mail: naijunwu@sina.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.39.018

R589.5

B

1002-266X(2016)39-0056-03

2016-07-06)