耐药菌下呼吸道感染的中医药优化治疗研究进展

郭玉红 吴彦青 刘清泉,2，3

(1 首都医科大学附属北京中医医院，北京,100010; 2 中医感染性疾病基础研究北京市重点实验室，北京,100010;3 北京中医医院顺义医院，北京，101300)



专题——中西医结合诊治耐药细菌感染研究

耐药菌下呼吸道感染的中医药优化治疗研究进展

郭玉红1，3吴彦青1刘清泉1,2，3

(1 首都医科大学附属北京中医医院，北京,100010; 2 中医感染性疾病基础研究北京市重点实验室，北京,100010;3 北京中医医院顺义医院，北京，101300)

随着抗生素的广泛使用和滥用，下呼吸道感染细菌的耐药性问题日益突出。对耐药菌下呼吸道感染中医证候及中医药治疗耐药菌下呼吸道感染的临床及实验研究相关文献进行分析研究，提示中医药在治疗耐药菌下呼吸道感染中具有一定的优势，对耐药菌具有较好的抑制作用。

耐药菌；下呼吸道感染；中医药

下呼吸道感染在医院感染中高居榜首，在所有致死性的感染性疾病中，下呼吸道感染位居于首位[1]。随着抗生素药物的广泛使用和滥用，耐药菌株也在不断增加[2]。2010年中国CHINET细菌感染耐药监测[3]显示，下呼吸道感染泛耐药菌株增多且呈持续增长趋势，严重影响患者的临床治疗和预后。因此，如何解决下呼吸道感染的细菌耐药性正逐步成为临床治疗下呼吸道感染的重大难题。现代药理研究表明[4-5]，中草药具有多靶点效应、细菌难以对其产生耐药性、细菌耐药逆转剂等特点的广谱抗菌的作用。现将近几年有关耐药菌下呼吸道感染中医证候及中医药治疗耐药菌下呼吸道感染的临床及实验研究相关文献进行分析研究，为中医、中西医结合治疗耐药菌下呼吸道感染提供理论依据。

1 耐药菌下呼吸道感染的中医证侯特征及其演变规律

中医学古籍中并无下呼吸道感染病名和耐药菌名词的记载，下呼吸道感染当属中医学外感热病的范畴，具有六经传变学说、卫气营血学说以及三焦传变学说等理论基础，当代医家根据耐药菌下呼吸道感染的临床特征和现代研究进展，对耐药菌和下呼吸道感染中医证侯特征及其演变规律有所发挥。王亚晶[6]认为耐药菌感染的核心病机当为正虚和伏邪，其证候当以虚实夹杂为主，并且虚证多于实证，其中正虚是发病的根本原因，主要证素有气虚、阴虚、痰浊、瘀血，虚证以气虚为主，实证则以痰浊最多，治疗当以扶正补虚兼以祛邪为主要治则。傅梦清[7]提出耐药菌感染的中医致病因素主要为痰、热、瘀，辨证当以虚实夹杂证为主,虚证以气虚、阴虚多见，实证则以痰热和痰瘀多见。徐红日[8-9]等针对4种常见耐药菌种感染所致老年下呼吸道感染患者的中医四诊资料进行分析，归纳其证侯演变特点：起病初期以痰热壅肺证为主，兼见邪在肺卫、肺胃热盛、热闭心包证，中后期则向气阴两虚证逐渐转化，甚则出现热闭心包、邪陷正脱，后者多提示预后较差。杨金亮[10]认为中医证侯以虚实夹杂最多见，辨证以气阴两虚、痰热蕴肺为主。杨秀捷[11-12]等进行临床研究，结果提示鲍曼不动杆菌耐药菌感染的下呼吸道感染患者的证候没有单纯的实证和虚证，全部为虚实夹杂证，故呈邪盛正虚之势，邪实方面以热郁证(42.42%)和痰阻证(34.85%)为主，正虚方面以气虚证(39.39%)、阴虚证(37.88%)为主。铜绿假单胞菌感染者的中医证候则以虚实夹杂证及实证为主(共计97.26%)，其中虚实夹杂证以阴虚热郁证(28.77%)、气虚痰阻证(21.92%)为主，实证则以痰热郁阻证(16.44%)、痰瘀互阻证(9.59%)为主。李进春[13]等认为呼吸道病毒性感染的中医辨证分型主要有以下3种：营卫失和，邪毒留恋；肺脾两虚，气血不足；肾虚骨弱，精血失充。林玉洁[14]研究发现，老年耐药菌下呼吸道感染外感肺卫阶段症状表现不典型，发病隐匿；发病时多已进入气分阶段，多伴有脾胃失常的改变，其病理因素当为本虚标实，本虚为气阴两虚，标实为痰热瘀；若病势迁延，耗伤气阴，则进入正虚邪恋阶段，当以气阴两虚为主。黄卓红[15]分析78例呼吸机相关下呼吸道感染患者，多重耐药菌达56.3%,其中医证候要素以虚实夹杂占最高比例(约83.3%),单纯实证(14.1%)和单纯虚证少见(2.6%)。其中本虚以气虚为主(65.4%),其次为阳虚(32.1%)；标实定性则以痰浊为主(88.5%),其次为血瘀(47.4%)、火热证(34.6%)、水湿证(17.9%)、腑实证(16.7%)。范洪[16]等将真菌感染性呼吸系统疾病耐药性中医辨证分为外寒内饮型、肺热壅盛型、痰湿内盛型、脾肾阳虚型，发现痰湿内盛型的真菌感染比率和耐药率最高(65.7%)，外寒内饮型的真菌感染比率和耐药率最低(1.4%)。杨金亮[17]认为真菌感染中医辨证以虚实夹杂证最常见，其中以气阴两虚、痰热互结居多，实证以痰热内结为主。

2 耐药菌下呼吸道感染的中医药优化临床治疗

针对于耐药菌下呼吸道感染，目前中医治疗多以清热化痰为主。曲堂清[18]认为老年人五脏皆衰，外邪伤于肺致肺气不畅、肺络不通则易化生痰瘀，郁而化热，故主张清肺化痰、逐瘀通络，可予千金苇茎汤加减。凌江红[19]在千金苇茎汤的基础上加用小陷胸汤制定肺感方，其联合抗生素在治疗脑病合并肺部多重耐药菌有协同作用，尤其在止咳化痰方面具有优势。谢学俊[20]通过临床随机病例对照研究指出，在不联合抗生素治疗的前提下，以清热化痰、止嗽平喘为法制定肺炎合剂，对于小儿耐药性下呼吸道感染疗效明显。熊艳云等[21]研究指出清热化痰法(陈皮5 g，法半夏10 g，竹茹30 g，茯苓30 g，枳实10 g，芦根30 g，薏苡仁30 g)可有效控制痰热郁肺型肺胀合并多重耐药菌的炎性反应情况，改善咳嗽咳痰等呼吸道症状。郭莉娟[22]认为急性肺炎患者多为实热证，辨证当为阳明腑实证、湿热证，拟复方清热颗粒以败酱草、蒲公英、生大黄、黄芪等清热为主，兼顾考虑清热药过度可能伤及胃气，故予黄芪益气、增强免疫功能。通过随机对照临床研究表明，运用复方清热颗粒联合抗生素治疗可较快地控制体温、血象及止咳化痰，且不损伤肝肾。孟德玉[23]认为耐药下呼吸道感染患者多有热毒壅滞，故以清热解毒为主。邓准洲[24]通过常规抗生素组及加用热毒宁治疗组的对比研究发现，热毒宁可以帮助抗生素抗感染，有效提升临床治疗率。薛艳红[25]在替加环素治疗鲍曼不动杆菌基础上加用以清热解毒、宣肺平喘为法的肺炎合剂可控制炎性反应，有效提高治疗率。陈林娜[26]利用3种清热解毒类中药院内制剂对耐青霉素肺炎链球菌进行体外研究发现，3者均具有明显抑菌疗效。此外，蓝玉簪龙胆及灯台树皮水煎液可改善咳嗽咳痰及喘促症状，并协助抗生素控制感染[27]。

另外，也有医家强调正气的重要性。李若愚[28]等认为多重耐药感染的机制是因虚致实，因虚感邪，影响气血津液运行，而致痰瘀互结；故治疗上多以扶正、化瘀为主。姜良铎[29]利用益气、解毒、活血、化痰法治疗耐药菌感染性下呼吸道感染显著清除耐药菌，有效改善肺部症状及体征。刘清泉[30]在“壮火食气”“气虚发热”的中医传统理论基础上提出以芪归银方为代表的温养益气透邪法治疗耐药菌感染，以黄芪配金银花，益气和营、清热透邪；黄芪配当归补气生血；当归配金银花，通利血脉、透邪外出；再加上青蒿清透虚热，虎杖清热化瘀，早期(≤3 d)应用温阳益气透邪法可有效改善预后。

活血化瘀中药在耐药菌治疗中也有明显的疗效。韩福鹏[31]通过临床随机病例对照研究将106例顽固性肺部感染患者分为实验组及对照组，二者均予庆大霉素及头孢唑林钠，前者加予三七片。研究指出，三七片可抑菌、促进炎性反应吸收及改善循环，同时还能一定程度的缓解庆大霉素的肾毒性。

也有学者提倡伏邪理论，齐文升教授通过一系列相关基于伏邪理论的清透法(新加达原散、清化方及麻黄升麻汤三方)治疗耐药菌的研究指出，清透法对于患者病情、感染程度、耐药病原菌清除率以及机械通气时间、脱机成功率、预后均有明显改善[32-33]。

在外用法方面，陈波[34]在“肺与大肠相表里”的理论支撑下指出呼吸机相关性肺炎且伴有耐药的患者可配合中药灌肠治疗，一方面调节免疫、改善血供，一方面抑制炎性反应，改善肠道菌群，减轻肺脏排泄气体的负担。这与曲老的观念不谋而合[35]，曲老也提出针对于老年患者排痰不畅的特点，通过中药灌肠的方式可以通畅肺气、助痰外出。仝小林创新性的提出利用清热散结中药(白头翁、夏枯草、生大黄、玄参各20 g)超声雾化的方法用于治疗难治性肺炎[36]。

3 下呼吸道感染常见耐药菌的中医药优化治疗抑菌机制研究

细菌耐药的主要机制包括主动外排泵系统的亢进、产生抗菌药物灭活或修饰酶、细菌外膜通透性降低及药物作用靶位的改变等，同时耐药基因借助质粒、转座子、整合子的播散也是耐药菌株传播和加剧的重要原因。国内一些研究表明，中药可以通过抑制主动外排泵来逆转耐药。黄瑞玉[37]等研究表明，连翘水煎剂可抑制鲍曼不动杆菌的主动外排泵系统，可引起主动外排泵编码基因adeB序列发生变异。还有研究发现，中药可以通过影响抗菌药灭活酶的产生而逆转细菌耐药性。王禹[38]等的研究表明，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)经五倍子、绿茶、防风、牡丹皮、黄芩、浙贝母含药血清处理后，对耐酶β-内酰胺类抗菌药的敏感性有所提高，其机制可能为通过影响耐药基因mecA、femA的表达，使PBP2a产生减少或消除。另外，通过抑制生物膜，改变细胞壁结构，也可降低细菌耐药性。刘艳[39]筛选出对耐药金黄色葡萄球菌及生物膜的产生具有一定的抑制作用的中药单体：大黄酸、瑞香素、焦没食子酸及硫酸氢小檗碱。陈红涛[40]等采用院内中药复方制剂对体外抑菌实验的结果表明，中药制剂可使细菌胞壁结构改变，引起细菌胞膜通透性改变，从而抑制其生长繁殖。张文平[41]等研究发现，含千里光血清对大肠埃希菌的R质粒具有消除作用。

综上所述，邪气致病，往往是在机体正气虚弱的条件下发生的。中医药治疗耐药菌下呼吸道感染基本以扶正祛邪为治则，治疗清热解毒为主，同时兼顾扶正、活血等法；不论在内服法还是外治法方面，中医药治疗耐药菌感染均有自己的特色与临床疗效，其抑菌机制可能主要是通过抑制外排泵、抑制抗菌药物灭活酶的产生、消除R质粒及改变细菌胞膜的通透性，而降低细菌耐药性，提高其对抗菌药物敏感度。在中医药理论指导下深入研究中医药延缓、抑制甚至逆转耐药菌的耐药机制，探讨中医药改善耐药菌感染机体内环境以及增强机体免疫功能的作用机制从而增强抗菌药物的临床疗效具有重要的现实意义。

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(2016-09-12收稿 责任编辑：洪志强)

Research Progress of Traditional Chinese Medicine Treatment on Drug-Resistant Bacterial Lower Respiratory Tract Infection

Guo Yuhong1,3, Wu Yanqing1, Liu Qingquan1,2,3

(1BeijingHospitalofTraditionalChineseMedicine,AffiliatedwithCapitalMedicalUniversity,Beijing100010，China;2BeijingKeyLaboratoryofBasicResearchwithTraditionalChineseMedicineonInfectiousDiseases,Beijing100010,China; 3BeijingHospitalofTraditionalChineseMedicineshunyibranch,Beijing101300,China)

With widely usage and abuse of antibiotics, the problem of antibiotic resistance in lower respiratory tract infection has become increasingly prominent. The purpose of this study is to summarize the clinical researches and studies on symptoms and treatment of Traditional Chinese Medicine (TCM) on drug-resistant lower respiratory tract drug-resistant bacteria infection. The results suggest that TCM has certain advantages and has good inhibitory effect on drug resistant bacteria.

Drug-resistant bacteria; Lower respiratory tract infection; Traditional Chinese Medicine

北京市医院管理局重点医学专业发展计划专项(编号：ZYLX201611)

R563.1

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.10.001