结直肠癌靶向药物治疗

王延召 ，雷福明

(北京大学首钢医院普外科二病区，北京 100144)



结直肠癌靶向药物治疗

王延召 ，雷福明

(北京大学首钢医院普外科二病区，北京 100144)

结直肠癌； 靶向药物； 治疗

结直肠癌是世界上常见的恶性肿瘤之一，全球每年有130～140万例新增患者，在世界肿瘤发病率上居第3位，其治疗方法主要以手术切除为主，辅以化疗和放疗的综合治疗[1]。但是，约有25%的病例，在确诊时就伴随着肝肺等远处转移，失去根治手术的机会，而在结直肠癌患者的疾病进程中有35%～55%的患者会出现肝肺等远处转移，这些患者生存率明显下降[2-4]。近年来，随着化疗药物的进展及靶向药物，如西妥昔单抗、贝伐珠单抗等分子靶向治疗药物的应用，mCRC患者的生存期得到了显著改善，中位生存期从原来的3.6～6个月延长到24～28个月[5]。分子靶向治疗也成为继续外科手术、放射和化疗后第4种治疗结直肠癌的方法。但对于这些分子靶点在结直肠癌中的确切作用，以及肿瘤生长对这些分子的依赖性认识并不充分，因此，对于如何选择患者以及预测疗效仍有疑问。目前已经批准用于晚期结直肠癌的靶向药物包括：以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的单克隆抗体，代表药物为西妥昔单抗和帕尼单抗；以血管内皮生长因子(VEGF)为靶点的单克隆抗体，代表药物为贝伐珠单抗；另外多靶点磷酸激酶抑制剂类药物，代表药物为瑞戈非尼。本文将这些靶向药物对结直肠癌的治疗效果综述如下。

1 针对EGFR通路的靶向治疗

EGFR是ErbB受体酪氨酸激酶家族成员之一，也被称为HER-1或ErbB-1，在多种实体肿瘤中异常表达和激活。配体通过与EGFR胞外结合域结合启动多条胞内信号转导通路，如:EGFR-RAS-RAF-MAPK、EGFR-PI3K-AKT-mTOR和EGFR-JAK-STAT等，参与细胞增殖、分化、凋亡等重要过程[6]。许多肿瘤如结直肠癌、肾细胞癌、胰腺癌、非小细胞肺癌表面EGFR呈过表达[7]。西妥昔单抗是一种人鼠嵌合型单克隆抗体，帕尼单抗是一种针对EGFR靶点的全人源化的单克隆抗体，它们可高选择性地与EGFR结合从而抑制EGFR介导的细胞内信号转导。这两种药物均作用于EGFR及其下游的信号转导通路，通过促进细胞周期阻滞和细胞凋亡等发挥抗肿瘤作用。同时可与效应细胞如NK细胞的Fc片段受体相结合，通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒(antibody dependent cell mediated cytotoxicity，ADCC)作用杀伤肿瘤细胞，从而发挥抗肿瘤活性[8]。

使用抗EGFR药物的有效性受到下游信号通路中多种基因表达的影响，其中RAS-RAF-MAPK和PI3K-PTEN-AKT的分子变异对靶向药物疗效的预测可能更有指导意义[9]。32%～40%的CRC患者存在KRAS基因突变,而85%～90%的突变发生在12或13位密码子,其余的发生在第61位(5%)及146位(5%)密码子上[10-11]。点突变使KRAS基因激活，影响其编码蛋白的G蛋白结合域，导致内在GTP酶持续激化，使得RAS-RAF-MAPK信号通路不再依赖EGFR上游信号而持续异常激活，从而引起细胞发生异常的生物学行为[12]。在RAS基因突变后抗EGFR类药物的疗效不佳[13]。但是在KRAS野生型的患者中应用抗EGFR药物也仅仅大约30%的患者对于抗EGFR药物反应良好，这也提示还有别的信号因子在发挥作用，而BRAF是RAS-RAF-MEK-ERK-MAPK信号通路重要的转导因子，它及下游信号的突变都可以导致抗EGFR药物疗效变差，仅仅在BRAF野生型的患者中药物的疗效才有保障[14]。CRC中，大约15%存在BRAF基因突变,而其中>95%为BRAF蛋白激酶激活域中的V600E突变[15]。PI3K 9号外显子对于抗EGFR药物耐药的相关性目前尚处于探索及研究阶段[11]。因为仅仅1/3的RAS野生型患者可从抗EGFR药物中获益，即便联合检测BRAF，仍有40%～70%的RAS野生型患者无法获益，所以在其下游及交联通路中寻求相关的突变关键分子及信号因子十分必要。

CRYSTAL和OPUS的研究证实，联合应用FOLFOX和FOLFIRI方案时，西妥昔单抗能有效提高RAS野生型患者的疗效[16-17]。而CALGB 80203和CECOG试验分析了FOLFIRⅠ和FOLFOX化疗方案联合西妥昔单抗后均可提高缓解率，在生存获益上也无明显不同[18]。而COIN研究提示，由于3～4度腹泻等并发症，西妥昔单抗联合CAPOX方案较联合FOLFOX方案并未能改善获益[19]。有研究[20-21]证实帕尼单抗联合FOLFIRI和FOLFOX4治疗对KRAS野生型的肿瘤患者的生存可以获益。

通过上述表述，可以看出，对于抗EGFR药物的应用，应该进行RAS和BRAF等监测，同时需要进一步寻找如PI3K及PTEN等可能相关的检测因子，以期待能够更精确地应用此类药物。

2 VEGF通路的靶向治疗

VEGF直接作用于血管内皮细胞的促血管形成因子，能诱导内皮细胞增生、蛋白酶的表达、抗内皮细胞凋亡和细胞重组，最终形成毛细血管[22]。血管生成抑制剂的作用机制为：抑制肿瘤新生血管形成，使肿瘤现有血管正常化，抑制骨髓祖细胞的迁徙，降低肿瘤间质压力，促进化疗药物的作用[23]。贝伐珠单抗是重组的人源化抗VEGF单克隆抗体，直接作用于VEGF，并阻碍VEGF与其受体结合。有研究[24]显示：FOLFOX和CAPOX联合贝伐珠单抗治疗后，晚期结直肠肠癌患者无进展生存和总生存期可以延长1.4个月。CAIRO3研究联合CAPOX方案，结果也证实贝伐珠单抗在晚期结直肠的治疗中具有重要价值[25]。对于另一种VEGF抑制剂阿柏西普而言，VELOUR研究提示联合FOLFIRI可以显著改善晚期结直肠癌患者的预后，无进展生存和总生存期可以延长约1.5个月[26]。这些均提示，VEGF抑制剂可以显著改善晚期结直肠癌患者的预后。

3 多靶点磷酸激酶抑制剂靶向治疗

瑞戈非尼作是一种新型的口服多靶点磷酸激酶抑制剂，靶向作用涉及肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖的多个蛋白激酶，包括:1)与肿瘤细胞增殖相关的原癌基因c-Kit、酪氨酸蛋白激酶受体RET、原癌基因c-RAF、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B(BRAF)、丝裂原激活的蛋白(MAP)激酶p38;2)与肿瘤血管生成相关的血管内皮生长因子受体-1(VEGFR-1)、VEG-FR-2、VEGFR-3、酪氨酸蛋白激酶受体-2(Tie-2);3)与肿瘤微环境相关的血小板衍生生长因子受体-β(PDGFR-β)、成纤维细胞生长因子受体-1(FG-FR-1)，通过阻断和抑制上述激酶的活性，发挥阻断肿瘤血管生成和抑制肿瘤细胞增殖的多重抗肿瘤作用具有广泛的抗肿瘤活性[27]。

CORRECT研究选取接受标准治疗且最后一次标准治疗期间或治疗后3个月内疾病进展，或因不良反应停止标准治疗的患者。标准治疗包括以氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康为基础的化疗，抗VEGF贝伐珠单抗治疗，抗EGFR西妥昔单抗或帕尼单抗治疗(K-Ras野生型肿瘤)。而结果显示：单用瑞戈非尼相较于安慰剂，晚期结直肠癌的中位生存期延长了1.4个月，证实瑞戈非尼在难治性转移性结直肠癌中能达到总生存获益[28]。2012年9月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，该药用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗以及抗VEGF、EGFR治疗K-Ras野生型的转移性结直肠癌[29]。

4 总结与展望

总之，分子靶向药物的进展为晚期结直肠癌患者的治疗提供了新的选择，但是由于这些分子靶点在结直肠癌中的确切作用，以及肿瘤生长对这些分子的依赖性未被充分认识，所以如何选择患者以及预测疗效仍不确定。而不同的分子靶向药物尚存在不同的毒副作用，如何更好地寻找分子靶点及减轻靶向药物的毒副作用、改善此类药物的疗效将是研究的热点。

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(责任编辑：罗芳)

2015-07-04

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