多系统萎缩患者猝死的发病机制和预防措施研究进展

张 晓，刘占东



·前沿进展·

多系统萎缩患者猝死的发病机制和预防措施研究进展

张 晓，刘占东

多系统萎缩(MSA)是一种散发性、原因不明的进展性神经系统多部位受累疾病。MSA患者猝死常发生于睡眠期间，以声带外展肌麻痹引起的窒息较多见。气管切开术及无创正压通气(NPPV)可预防但不能阻止MSA患者发生猝死，且相关并发症发生风险较高，如中枢性睡眠呼吸暂停及会厌脱垂等。故了解MSA患者猝死发病机制和预防措施具有十分重要的临床意义。本文通过分析相关文献发现，MSA患者猝死原因包括呼吸节律异常、痰液及食物误吸、会厌脱垂等，临床应根据其发病机制采取相应的预防措施，以降低MSA患者的猝死发生率。

多系统萎缩；猝死；发病机制；预防措施；综述

张晓，刘占东.多系统萎缩患者猝死的发病机制和预防措施研究进展.[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(10)：5-7.[www.syxnf.net]

ZHANG X，LIU Z D.Progress on pathogenesis and prevention measures of sudden death in patients with multiple system atrophy[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(10)：5-7.

多系统萎缩(multiple system atrophy，MSA)是一种散发性、原因不明的进展性神经系统多部位受累疾病，其主要临床表现为帕金森样症状、小脑共济失调和自主神经系统损伤等。最新标准将MSA分为MSA-P型(以帕金森样症状为主)和MSA-C型(以小脑共济失调为主)。GILMAN等[1]研究表明，临床可将疑似MSA患者诊断为很可能MSA和可能MSA，但确诊仍需依据病理检查结果。病理研究证实，神经胶质细胞包涵体是MSA的特征性病理标志物，其是一种高度磷酸化α突触共核蛋白。在50～99岁人群中，MSA的年发病率为3/100 000[2]。

临床研究显示，MSA患者多存在睡眠障碍，包括睡眠呼吸障碍[3]、快速眼动(REM)睡眠行为障碍[4]、不安腿综合征[5]及白天过度睡眠[6]等，其另一特殊表现为猝死(即患者在发病24 h内出现不明原因死亡)[7]。张旭[8]进行的回顾性研究显示，67例MSA患者中死亡32例，其中猝死9例(占28%)。MSA患者猝死常发生于睡眠期间[9]或疾病早期[10]。本研究旨在阐述MSA患者猝死的发病机制及预防措施。

1 MSA患者猝死的发病机制

有研究发现，MSA患者生存时间为7～10年[11]；欧美随访研究结果显示，MSA患者的平均生存时间为9.8年[12-13]。MSA患者若出现早期自主功能异常(直立性低血压、尿失禁等)，则提示预后不良[14]。O′SULLIVAN等[15]研究表明，喉鸣不能作为MSA患者预后不良及猝死的预测指标，而LALICH等[16]研究显示，声带功能障碍与MSA患者的生存时间呈负相关。

有研究认为，MSA患者猝死可能与声带外展肌麻痹引起的窒息相关[17-18]，因此临床将气管切开术[10，19]、无创正压通气(non invasive positive pressure ventilation，NPPV)〔包括持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)、双水平气道正压通气(bi-level positive airway pressure，BiPAP)〕[20-21]作为预防伴有声带功能障碍MSA患者猝死的方法，以延长患者生存时间。SHIMOHATA等[9]对47例MSA患者随访5年发现，患者睡眠期间猝死7例，其中2例行气管切开术、3例行NPPV治疗、2例因使用辅助呼吸机猝死，表明上气道阻塞可能不是MSA患者猝死的原因，MSA患者猝死的发病机制目前尚不明确。笔者查阅相关文献后认为MSA患者猝死的发病机制主要有以下几个方面。

1.1 呼吸节律异常 HIRANO等[22]报道了1例在多导睡眠监测过程中猝死患者，其多导睡眠图并无窒息征象，但患者突发睡眠节律紊乱，而后呼吸急促直至心搏停止。SHIMOHATA等[23]报道了1例MSA患者，其多导睡眠图显示突发明显呼吸急促后转为潮式呼吸(CSR)，进而引发严重低氧血症。

呼吸中枢神经病变可能导致MSA患者在睡眠期间出现呼吸急促或CSR。TADA等[24]研究显示，控制呼吸频率、防止心血管系统及延髓5-羟色胺(5-HT)神经元缺失可有效预防MSA患者猝死。OZAWA等[25]报道表明，5-HT再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)对5-HT神经元的补充治疗可能会在一段时间内维持MSA患者声门开放，但仍需进一步研究SSRIs是否可通过增加5-HT神经元而达到治疗中枢性睡眠障碍的目的。因此，呼吸节律异常可能是MSA患者猝死的原因。SHIMOHATA等[9]研究发现，1例MSA患者行气管切开术后猝死，表明单独行气管切开术并不能阻止MSA患者猝死，考虑气管切开术联合间歇正压通气(intermittent positive pressure ventilation，TPPV)可能预防猝死发生。

1.2 痰液、食物误吸 MSA并肺炎患者较易因分泌物阻塞气道而发生窒息；MSA患者行NPPV易导致痰液进入气道，引起误吸。GILMAN等[1]通过研究16例存在吞咽困难的很可能MSA患者的食管荧光造影发现，其食管造影剂延时排出。TANIGUCHI等[26]报道了1例MSA合并食管扩张患者在行NPPV治疗中因胃食管反流导致窒息、死亡。SHEPHERD等[27]研究表明，在MSA合并食管扩张患者睡眠期间行NPPV治疗易造成食管内分泌物反流，出现呕吐，提示行NPPV前检查患者是否存在食管扩张十分必要。虽然有学者推测误吸是由于声带外展肌麻痹诱发上气道堵塞导致[17-18]，但缺乏证据支持。相反，临床应该重视痰液及食物误吸问题。

1.3 会厌脱垂 会厌脱垂即吸气时会厌被吸附到喉头部，堵塞喉头。成人Alexander病及肌萎缩侧索硬化均会引起会厌脱垂现象[28-29]。SHIMOHATA等[30]对17例很可能MSA患者实行药物诱导睡眠内镜检查，发现患者清醒时无会厌脱垂；采用丙泊酚镇静时12例患者(占71%)表现为会厌脱垂，其中3例为严重会厌脱垂(即吸气时会厌下移遮住喉部入口)，9例为轻度会厌脱垂(即吸气时会厌下移但未遮住喉部入口)。SHIMOHATA等[31]研究中向MSA患者面罩的空隙插入喉镜，发现当NPPV压力为4 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)时，可减轻声带外展肌麻痹引起的气道堵塞，但轻度会厌脱垂患者由于NPPV推进会厌进入喉口而加重上气道堵塞，进而引发严重缺氧，因此，会厌脱垂是NPPV的治疗禁忌证。

目前，会厌脱垂的发病机制尚不明确，NPPV可能导致患者会厌基底部松弛，但部分患者在NPPV治疗前存在会厌脱垂，因此NPPV不是引起患者会厌脱垂的唯一原因。

1.4 心脏自主神经功能异常 MSA患者猝死的可能原因在于心脏病变，如自主神经功能异常或其他综合因素。多项研究证实，MSA并严重心脏自主神经功能异常患者易发生猝死[32]。

2 MSA患者猝死的预防措施

早期评估晚期及伴严重自主神经功能异常MSA患者的猝死发生风险十分重要[14]，评估内容主要包括睡眠障碍，如鼾音和喉鸣音、多导睡眠图、药物诱导睡眠内镜[30]、食管荧光内镜、24 h心电图。MSA患者行NPPV治疗前需完善食管荧光内镜检查以评估食管是否有食物潴留[26]，其中NPPV多选择CPAP维持患者上呼吸道通畅[20-21]。主要预防措施包括以下几个方面：(1)对于因吞气症致腹部膨隆患者不可采用面罩吸氧，因其可加重吞气症，诱发呕吐及误吸。(2)MSA患者在行CPAP治疗前需就诊于耳鼻喉科行电子喉镜检查以明确是否存在会厌脱垂，若存在会厌脱垂，则需停用CPAP；若患者无法完成电子喉镜检查，则需在CPAP治疗中严格观察患者是否存在呼吸困难和血氧饱和度下降。(3)鼓励患者在睡眠或小憩时应用CPAP治疗：若MSA患者接受CPAP治疗后诱发中枢性呼吸暂停，则考虑患者并发混合型呼吸困难综合征，需将CPAP改为适应性支持通气(ASV)；若患者因通气不足造成二氧化碳潴留，则将CPAP转为BiPAP[33]。

IRANZO等[20]报道显示，13例伴夜间喘鸣的MSA患者行CPAP治疗效果良好且并发症少。SHIMOHATA等[31]研究中29例MSA患者行CPAP治疗，其中19例在治疗中期终止，终止原因包括呼吸道感染、白天呼吸衰竭、面罩不适、CPAP窒息感、夜尿症。若NPPV治疗过程中出现窒息感，则建议行电子喉镜检查以评估患者是否存在会厌脱垂，若存在则应停止NPPV，并评估气管切开术的可行性[30]；若患者白天出现喘鸣或反复性呼吸道炎症，建议行气管切开术[9]，但可能出现中枢性呼吸困难和CSR，进而增加睡眠呼吸障碍的发生风险[10]，因此术后应该监测患者夜间血氧饱和度和多导睡眠图，若出现血氧饱和度下降，则考虑改为TPPV治疗[33]。

3 小结

MSA患者猝死的发病机制目前尚不明确，需进一步探究。对于MSA高危患者，如严重的自主神经功能异常和声带运动损伤，需及时告知患者发生猝死的可能性。另外，NPPV不能阻止MSA患者猝死的发生，且其易引起会厌脱垂、中枢性睡眠呼吸困难，应根据患者情况给予个体化治疗，选择对患者有益的治疗方法。

[1]GILMAN S，WENNING G K，LOW P A，et al.Second consensus statement on the diagnosis of multiple system atrophy[J].Neurology，2008，71(9)：670-676.

[2]BOWER J H，MARAGANORE D M，MCDONNELL S K，et al.Incidence of progressive supranuclear palsy and multiple system atrophy in Olmsted County，Minnesota，1976 to 1990[J].Neurology，1997，49(5)：1284-1288.

[3]SHIMOHATA T，SHINODA H，NAKAYAMA H，et al.Daytime hypoxemia，sleep-disordered breathing，and laryngopharyngeal findings in multiple system atrophy[J].Arch Neurol，2007，64(6)：856-861.

[4]NOMURA T，INOUE Y，HÖGL B，et al.Comparison of the clinical features of rapid eye movement sleep behavior disorder in patients with Parkinson′s disease and multiple system atrophy[J].Psychiatry Clin Neurosci，2011，65(3)：264-271.

[5]GHORAYEB I，DUPOUY S，TISON F，et al.Restless legs syndrome in multiple system atrophy[J].J Neural Transm (Vienna)，2014，121(12)：1523-1527.

[7]ANDERSON R N，ROSENBERG H M.Disease classification：measuring the effect of the Tenth Revision of the International Classification of Diseases on cause-of-death data in the United States[J].Stat Med，2003，22(9)：1551-1570.

[8]张旭.多系统萎缩患者生存分析及执行功能和弥散张量成像研究[D].北京：中国人民解放军医学院，2014.

[9]SHIMOHATA T，OZAWA T，NAKAYAMA H，et al.Frequency of nocturnal sudden death in patients with multiple system atrophy[J].J Neurol，2008，255(10)：1483-1485.

[10]MUNSCHAUER F E，LOH L，BANNISTER R，et al.Abnormal respiration and sudden death during sleep in multiple system atrophy with autonomic failure[J].Neurology，1990，40(4)：677-679.

[11]WATANABE H，SAITO Y，TERAO S，et al.Progression and prognosis in multiple system atrophy：an analysis of 230 Japanese patients[J].Brain，2002，125(Pt 5)：1070-1083.

[12]BEN-SHLOMO Y，WENNING G K，TISON F，et al.Survival of patients with pathologically proven multiple system atrophy：a meta-analysis[J].Neurology，1997，48(2)：384-393.

[13]WENNING G K，GESER F，KRISMER F，et al.The natural history of multiple system atrophy：a prospective European cohort study[J].Lancet Neurol，2013，12(3)：264-274.

[14]TADA M，ONODERA O，OZAWA T，et al.Early development of autonomic dysfunction may predict poor prognosis in patients with multiple system atrophy[J].Arch Neurol，2007，64(2)：256-260.

[15]O′SULLIVAN S S，MASSEY L A，WILLIAMS D R，et al.Clinical outcomes of progressive supranuclear palsy and multiple system atrophy[J].Brain，2008，131(Pt 5)：1362-1372.

[16]LALICH I J，EKBOM D C，STARKMAN S J，et al.Vocal fold motion impairment in multiple system atrophy[J].Laryngoscope，2014，124(3)：730-735.

[17]ISOZAKI E，NAITO A，HORIGUCHI S，et al.Early diagnosis and stage classification of vocal cord abductor paralysis in patients with multiple system atrophy[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，1996，60(4)：399-402.

[18]ISOZAKI E，MIYAMOTO K，OSANAI R，et al.Clinical studies of 23 patients with multiple system atrophy presenting with vocal cord paralysis[J].Rinsho Shinkeigaku，1991，31(3)：249-254.

[19]KURISAKI H.Prognosis of multiple system atrophy-survival time with or without tracheostomy[J].Rinsho Shinkeigaku，1999，39(5)：503-507.

[20]IRANZO A，SANTAMARIA J，TOLOSA E.Continuous positive air pressure eliminates nocturnal stridor in multiple system atrophy.Barcelona Multiple System Atrophy Study Group[J].Lancet，2000，356(9238)：1329-1330.

[21]IRANZO A，SANTAMARIA J，TOLOSA E，et al.Long-term effect of CPAP in the treatment of nocturnal stridor in multiple system atrophy[J].Neurology，2004，63(5)：930-932.

[22]HIRANO Y S，KATAYAMA S，YOKOYAMA S，et al.Nocturnal sudden death in spinocerebellar degeneration：relevance to the respiratory irregularities during NREM sleep[J].ShinkeiKenkyu no Shinpo，1988，32：519-529.

[23]SHIMOHATA T，NAKAYAMA H，SHINODA H，et al.Multiple system atrophy with progressive nocturnal hypoxemia：case report with polysomnography and continuous positive airway pressure treatment[J].Eur Neurol，2006，56(4)：258-260.

[24]TADA M，KAKITA A，TOYOSHIMA Y，et al.Depletion of medullary serotonergic neurons in patients with multiple system atrophy who succumbed to sudden death[J].Brain，2009，132(Pt 7)：1810-1819.

[25]OZAWA T，SEKIYA K，SEKINE Y，et al.Maintaining glottic opening in multiple system atrophy：efficacy of serotonergic therapy[J].Mov Disord，2012，27(7)：919-921.

[26]TANIGUCHI H，NAKAYAMA H，HORI K，et al.Esophageal Involvement in Multiple System Atrophy[J].Dysphagia，2015，30(6)：669-673.

[27]SHEPHERD K，HILLMAN D，EASTWOOD P.Symptoms of aerophagia are common in patients on continuous positive airway pressure therapy and are related to the presence of nighttime gastroesophageal reflux[J].J Clin Sleep Med，2013，9(1)：13-17.

[28]ISHIKAWA M，SHIMOHATA T，ISHIHARA T，et al.Sleep apnea associated with floppy epiglottis in adult-onset Alexander disease：a case report[J].Mov Disord，2010，25(8)：1098-1100.

[29]ITO K，CHITOSE H，KOBAYASHI A.Upper airway obstruction caused by a floppy epiglottis——report of two cases of amyotrophic lateral sclerosis (ALS)[J].Nihon Jibiinkoka Gakkai Kaiho，2009，112(9)：660-664.

[30]SHIMOHATA T，TOMITA M，NAKAYAMA H，et al.Floppy epiglottis as a contraindication of CPAP in patients with multiple system atrophy[J].Neurology，2011，76(21)：1841-1842.

[31]SHIMOHATA T，NAKAYAMA H，AIZAWA N，et al.Discontinuation of continuous positive airway pressure treatment in multiple system atrophy[J].Sleep Med，2014，15(9)：1147-1149.

[32]ABELE M，KLOCKGETHER T，WÜLLNER U.Spectral analysis of heart rate variability in multiple system atrophy and unexplained sporadic ataxia[J].J Neurol，2004，251(7)：894-895.

[33]SHIMOHATA T，AIZAWA N，NAKAYAMA H，et al.Mechanisms and prevention of sudden death in multiple system atrophy[J].Parkinsonism Relat Disord，2016，30：1-6.

(本文编辑：李越娜)

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10.3969/j.issn.1008-5971.2016.10.002

2016-07-01；

2016-10-07)