Th17细胞及其相关因子在银屑病中西医治疗中的研究现状*

王英杰　刘　杰　罗瑞静　武宗琴　彭　勇　李　淑　柴维汉　审 校　李　斌

上海市嘉定区中医医院(上海 201800)



·文献综述·

Th17细胞及其相关因子在银屑病中西医治疗中的研究现状*

王英杰刘杰罗瑞静武宗琴彭勇李淑柴维汉△审 校李斌▲

上海市嘉定区中医医院(上海 201800)

摘要目的：回顾分析近4年Th17细胞及其相关因子在银屑病中、西医治疗方面的研究进展。方法：检索2012年～2015年期间公开发表的涉及银屑病治疗及Th17细胞及其相关因子的文献报道，经人工筛选后从西医治疗、中医治疗 及物理治疗三方面进行分析，掌握目前的研究动态。结论：不同文献报道的结论基本一致，所采用的治疗方法临床疗效确切，并能够降低Th17细胞、IL-17、IL-22等细胞因子的表达水平，推断其作用机制与抑制Th17细胞介导的炎症反应有关；细胞因子的表达水平与银屑病疾病严重程度呈正相关。

主题词银屑病/中西医结合疗法Th17细胞

银屑病是一种慢性易复发的自身免疫性疾病[1]，既往的研究认为本病的发生可能和遗传、免疫、感染、神经经神等因素有关，其中的免疫因素是目前研究的重点之一。辅助性T细胞17 (T helper cell 17，Th17)是一种新型的CD4+T细胞亚群，目前Th17细胞及其细胞因子在银屑病中的作用成为研究的热点。本文从银屑病的治疗角度出发，对近四年国内关于Th17细胞及其相关因子在银屑病中、西医治疗方面的相关研究现状作一综述。

1Th17细胞及相关细胞因子与银屑病Th17 细胞是一种具有其独立分化和发育调节机制的辅助性T淋巴细胞，能够产生IL-17、IL-21、IL-22 等细胞因子，在介导炎症反应和自身免疫病、防御胞外菌感染中发挥作用，其主要生物学效应是促进炎性反应，连接天然免疫和获得性性免疫。IL-17家族有6个亚型，分别为IL-17A～F，其中以 IL-17A和IL-17F 最常见且活性最强，通常IL-17特指 IL-17A。IL-17可以由CD4+αβT细胞、γδ T细胞、CD8+T细胞等多种细胞产生，而银屑病中的IL-17主要来源于T淋巴细胞。IL-17与其受体结合后，激活MAP激酶、NF-κB、ERK1/2等多条炎性信号通路，诱导分泌多种促炎因子，并可以刺激局部组织产生趋化因子，进一步与IL-6、TNF-α等促炎因子协同作用，强化其炎性反应[2]。IL-23是银屑病重要的致炎细胞因子，研究证实 IL-23 /Th17轴在银屑病的发病机制中发挥着重要作用[3]。

2西医研究2.1 阿维A( acitretin) 阿维A是第二代人工合成的维A酸类药物，在临床中得到较为广泛的应用，临床疗效确切，既往对该药物作用机制的研究多集中在表皮细胞的增殖、分化、凋亡等方面，而对CD4+T细胞亚群影响的文献较少。近期的一项研究应用阿维 A 治疗进行期及稳定期寻常性银屑病(PV)，8周治疗的有效率分别为82.22% 和77.78%，治疗后外周血Th17细胞、血清IL-17，IL-23，IL-22及IL-21的含量均明显降低，研究者认为阿维A通过调IL-23/Th17免疫通路状态，下调IL-17、IL-23、IL-22及IL-21的表达水平达到治疗目的。研究还发现进行期和稳定期的银屑病患者中以上细胞因子的表达水平均显著高于健康人群，并且与疾病严重程度(PASI 评分)呈正相关[4]。

2.2 甲氨蝶呤( methotrexate，MTX) MTX在临床上常用来治疗重症寻常性银屑病，1971年美国批准用于治疗银屑病。研究推测MTX的作用机制可能与下调IL-17，IL-23活性与表达水平，抑制Th17细胞、抗原呈递细胞活性，减少全身性炎症因子的产生有关，MTX治疗前、后患者血清IL-23和IL-17水平明显下降，此项研究也同样发现IL-23和IL-17水平与PASI评分呈正相关[5]。

2.3 白芍总苷( TGP)TGP是中药白芍的主要提取物质，具有抗炎、保肝、免疫调节的作用，可多途径抑制自身免疫反应，调节异常的免疫功能，是银屑病治疗中的常用药物。陈慧君等研究发现[6]白芍总苷可降低 IL-17，TNF-α，IFN-γ的水平，其作用机制与抑制Th1及Th17细胞因子表达相关。另一项研究发现TGP 能有效降低PV患者血清中IL-17，IL-23水平，推断其治疗作用与抑制Th17细胞介导的炎症反应有关[7]，两项研究均发现上述细胞因子水平与PASI 评分呈正相关。对PV患者皮损区IL- 17mRNA的表达，白芍总苷同样具有抑制作用[8]。

3中医药研究3.1中药单体研究清热凉血中药紫草是治疗银屑病的常用中药之一，紫草素是紫草的主要有效成分。解欣然[9]尝试从炎症方面探讨紫草素治疗银屑病的可能作用机制。实验结果表明，紫草素能够显著抑制IL-17A诱导的HaCaT细胞增殖及 IL-23的分泌，对细胞内趋化因子CXCL1、CXCL2、CCL20和 DEFB4 也具有明显的抑制作用，证实紫草素是通过IL-23/Th17细胞轴发挥治疗作用；同时，紫草素能够通过抑制细胞内趋化因子的产生来抑制T细胞和中性粒细胞的募集，这两方面可能是紫草素治疗银屑病的作用机制所在。

3.2复方中药研究3.2.1“血分论治”的研究:陈晋广[10]从Th17细胞角度研究“血分论治”银屑病的作用机制，选择寻常型银屑病血热证和血瘀证患者为治疗组，健康人为对照组， 分别给予清热凉血方(生地、丹参、菝葜、大青叶、金银花、知母、苦参、马齿苋、土茯苓等组成)、益气活血方(黄芪、炙甘草、当归、川芎、桃仁、丹参、莪术、川牛膝、菝葜等组成)治疗。结果显示血热证、血瘀证患者外周血IL-17、IL-23表达高于正常人群；治疗后两组IL-17、IL-23表达水平均明显下降。血热证、血瘀证患者 IL-17、IL-23表达水平存在显著性差异。研究者认为从“血分论治”寻常型银屑病能够调节血热证、血瘀证银屑病患者IL-17、IL-23异常表达。

3.2.2血热证的研究:凉血活血中药以赵炳南老先生创制的凉血活血汤为基础方(由紫草、茜草、板蓝根、白茅根、赤芍、羚羊角粉等组成)，具有凉血解毒的功效，临床治疗寻常型银屑病血热证疗效明确。鉴于IL-23 /IL-17炎症轴活化在银屑病发病以及咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损形成过程中的关键地位，研究者赵京霞[11]进一步观察了凉血活血中药对该模型中IL-23 /IL-17炎症轴活化的干预作用，结果显示凉血活血中药可抑制咪喹莫特诱导的银屑病样炎症爆发的强度及银屑病样皮损的形成，作用机制可能与降低IL-17、IL-23蛋白及IL-23mRNA、IL-22mRNA表达水平，并抑制Th17细胞分化转录因子孤独核受体 γt(R0Rγt) mRNA 表达有关。此项研究为凉血活血中药以及凉血活血中药所代表的凉血活血解毒法临床治疗银屑病提供了理论依据。

竹黄颗粒针对银屑病血热、肝郁、毒滞、血燥之虚实夹杂的病机，由竹叶石膏汤、黄连解毒汤、逍遥散三个经典方剂化裁而来，研究表明治疗后患者IL-17、IL-23和PASI积分均有显著性下降(P<0.01)，且三者之间呈正相关；研究者认为可以将IL-17、IL-23和PASI积分作为银屑病严重程度和疗效评价的指标[12]。

另外一项针对进行期寻常型银屑病血热证的研究，采用凉血消银方加减(水牛角、地黄、牡丹皮、赤芍、丹参、紫草、大青叶、金银花、白花蛇舌草、土茯苓、白鲜皮等)联合他扎罗汀凝胶治疗，该方案能迅速控制患者的皮损，促使病情稳定，可下调促炎症因子血清IL-6，IL-17 和TNF-α 水平，其机制可能与调节外周血T细胞亚群的失衡状态及下调促炎症介质有关[13]。

4物理治疗研究4.1谱中波紫外线( NB-UVB) NB-UVB是治疗银屑病的一种有效手段，其作用机制与免疫调节密切相关。NB-UVB有可能通过降低Th17细胞比例，下调其相关细胞因子分泌水平而发生治疗作用。Ekman等[14]发现银屑病患者外周血IL-17的水平与银屑病的严重程度相关，UVB治疗后IL-17水平明显下降，趋近于正常对照组的水平。国内学者的研究同样发现NB-UVB干预后Th17细胞的数量、IL-17、TGF-β1、IL-22水平均显著降低[15]。

4.2308nm单频准分子光308nm单频准分子光是治疗银屑病的一种新引进的方法，该激光能选择性的作用于患处，具有较强的靶向性、更高的能量，临床疗效显著，联合卡泊三醇外涂软膏外用，能有效降低血清IL-17、IL-23和TNF-α的水平[16]。

5 小结银屑病反复发作，病情缠绵难愈，严重影响患者的生活质量，一直是临床治疗中的难题。随着对T淋巴细胞亚群及辅助性T细胞的深入研究，人们发现Th17细胞也参与银屑病的病理过程，弥补了Th1/Th2介导病理机制的不足，目前Th17细胞及细胞因子在银屑病中的作用成为银屑病发病机制研究的热点，近年来有大量的研究成果产生，为临床的新药研发及临床疗效判断提供了理论依据。

西医治疗方面，阿维A、甲氨蝶呤、白芍总苷对寻常性银屑病均有较好的疗效，能够显著降低外周血Th17细胞及相关细胞因子的水平，其中阿维A和白芍总苷治疗后寻常性银屑病患者皮损区IL-17m RN及蛋白表达明显下降。由此推断抑制Th17细胞的分化、下调 IL-17，IL-23等细胞因子的活性与表达水平，抑制Th17细胞介导的炎症反应可能是上述药物的作用机制之一，但具体的作用机制尚不明确，有待进一步研究。

中医治疗银屑病的特点是辨证论治，多针对血热、血燥、血瘀三个证型展开研究， “辨血为主，从血论治”是目前治疗银屑病的主流。临床报道大多集中在临床疗效方面，其作用机制的探讨力度尚有不足。在Th17细胞的角度研究以凉血、活血、养血、解毒、益气为治疗大法的中药复方为主，中药单体仅涉及紫草；证型方面血热证的研究为主。动物实验和临床实验均证实从“血分论治”寻常型银屑病的疗效确切，IL-17、IL-23等促炎症因子的表达受到显著抑制，其作用机制可能与抑制Th17细胞因子的表达，调节IL-23/Th17/IL-17免疫应答通路，调节T细胞亚群的失衡状态及下调促炎症介质有关。

经NB-UVB或308nm单频准分子光干预后，可有效降低Th17细胞的数量、IL-17、TGF-β1、IL-22、TNF-α的水平。二者治疗银屑病的机制可能与下调Th17细胞比例，减少其相关细胞因子分泌水平有关。

此外，所检索到的多项研究一致发现银屑病患者IL-17、IL-22等细胞因子水平的表达均显著高于健康人群，且与疾病严重程度(PASI评分)呈正相关。有研究者提出可以将IL-17、IL-23水平和PASI积分作为评估银屑病严重程度及疗效评价的客观指标。

总之，上述三方面的治疗方法在银屑病治疗领域中的应用相对成熟，目前的研究进一步验证了其临床疗效，并推断可能通过下调IL-17、IL-22、IL-23等细胞因子的表达，抑制Th17细胞介导的炎症反应来发挥作用，但具体的作用机制尚不明确，有待进一步研究。而IL-17、IL-22等细胞因子水平在银屑病患者中的表达显著高于健康人群，且与疾病严重程度呈正相关，因此可以考虑将这些细胞因子作为银屑病严重程度和疗效评价的指标，为临床筛选有效的治疗方案及新药研发提供实验依据。

参考文献

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(收稿2015-10-11；修回2015-11-23)

【中图分类号】R758.63

【文献标识码】A

doi:10.3969/j.issn.1000-7369.2016.02.050

通讯作者△

*上海市中医临床重点扶持项目(ZY3-JSFC-1-1005)

上海市嘉定区第一批中医重点专科建设项目(ZYZDZK-2)

上海市卫生和计划生育委员会中医药科研基金课题(2014LP044A)

上海市杏林新星培养项目(ZY3-RCPY-2-2062)

▲上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院(上海 200437)