阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的异质性及临床分型研究进展

李飞燕，况九龙

(南昌大学第二附属医院，南昌330006)



阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的异质性及临床分型研究进展

李飞燕，况九龙

(南昌大学第二附属医院，南昌330006)

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是一种十分普遍的睡眠呼吸障碍性疾病，OSAHS在病因、病理生理、基因易感性、临床表现等方面均有显著差异，具有一定的异质性。临床实践中通常采用呼吸暂停低通气指数来评估OSAHS的严重程度，但这一客观指标无法准确反映OSAHS的异质性。基于异质性研究的OSAHS分型包括临床特征综合分型、依据多导睡眠图参数的分型、年龄相关病理生理分型，注重联合应用基于异质性研究的OSAHS分型，可区分有显著差别的OSAHS患者，并为使用更为合适的治疗方法提供依据。

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征，异质性；分型；个体化治疗

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是睡眠呼吸障碍性疾病中最常见的一种，临床表现为睡眠时打鼾、白天过度嗜睡以及口干、头痛、疲劳等症状 。OSAHS是一种全身性疾病，可造成全身多个靶器官的损害，严重危害人类生命健康。研究资料显示，OSAHS在病因、病理生理、基因易感性、临床表现等方面均有显著差异，具有一定的异质性。临床实践中通常采用呼吸暂停低通气指数(AHI)来评估OSAHS的严重程度，但这一客观指标无法准确反映OSAHS的异质性。近年来，有学者从OSAHS的异质性为出发点来探讨其可能的分型，目的是更好地实施个体化治疗。本文就OSAHS的异质性进行综述，并回顾了近几年基于OSAHS异质性的临床分型研究。

1　OSAHS的疾病异质性

OSAHS主要的病理生理特征是睡眠时反复发生的上气道塌陷阻塞，然而，这一病理生理特征不能仅看作是上气道肌群功能紊乱所致，而应当看作是一些与之相关的病理状态和风险因素的结果。OSAHS最强的风险因素是肥胖和老龄[1]，向心性肥胖(腰臀比男性>1.0，女性>0.9)与OSAHS的发生发展密切相关，病态肥胖(BMI>30 kg/m2)则在OSAHS患者中占60%～90%。肥胖个体患OSAHS是由于过多的脂肪沉积在人体的两个不同部位，一是沉积在咽部气道，上下颌附近的过多软组织会增加组织压力，导致咽部气道狭窄；二是脂肪中心性沉积(例如腹部)，这会降低肺容积和纵向咽壁张力，在肥胖的OSAHS患者，肺容积更加依赖于咽部气道的开放；另外肥胖相关激素和细胞因子例如瘦素会损伤中枢呼吸控制系统的稳定性，增加OSAHS的发生率[2]。但是，并非肥胖患者都是打鼾者或有睡眠呼吸病[3]。OSAHS的患病率随年龄增长而呈上升趋势，OSAHS在中老年男性更常见，40～70岁的男性重度OSAHS患者其心血管并发症增加[1]，而肥胖、绝经后的女性患OSAHS的风险性增高。OSAHS的发生有遗传因素的作用，在家庭成员中有睡眠呼吸病或相关症状的人群中发生率更高。遗传基因影响OSAHS的发生，大规模全基因组研究发现肥胖相关基因FTO是一种肥胖敏感性基因，通过调节食物摄取来增加肥胖的风险；食欲肽基因编码的神经肽潜在影响觉醒行为和肌肉张力，它的异常与OSAHS的发生有关；先天性的上、下颌结构畸形与上气道阻塞密切相关，这种畸形受纤维母细胞生长因子的作用，其相关基因为FGFR1、FGFR2、FGFR3[4]，此外尚有与呼吸控制系统相关的瘦素基因，与睡眠节律相关的褪黑素基因等。另外，OSAHS的患病率受种族因素的影响，非洲裔美国人OSAHS的患病率高于白种人，且重度OSAHS在非洲裔美国人中的患病率更高，与白种人相比，他们睡眠持续时间短、睡眠质量差，且有明显的日间嗜睡[5]。某些先天性疾病如马凡综合征(颅面部畸形)、唐氏综合征(面中部发育不良所致颅面部畸形)和皮埃尔罗宾序列(下颌骨发育不全)等患者，获得性疾病如肢端肥大症、甲状腺功能低下症以及更年期综合征等患者均易患OSAHS。总的来说，遗传因素在OSAHS的变异性因素中占40%[6]，其余主要是环境因素的作用。单个基因变异不足以引起OSAHS，只有与环境因素相作用，使多个基因的变异达到某一阈值时才会引起OSAHS的发生。酒精摄入会加剧OSAHS，它通过降低颏舌肌的活性从而导致上气道的塌陷，这一作用同样可发生于使用镇静剂、睡眠剥夺、吸烟和仰卧位睡姿等情况。另外，鼻腔充血堵塞、生理解剖缺陷和呼吸道过敏性疾病使鼻腔容积减少同样可显著地促进OSAHS的发生。先天性颅面部畸形、中枢呼吸控制系统的异常也会导致睡眠呼吸问题的发生。OSAHS与颅面部畸形有密切联系，尤其是下颌畸形在瘦长体型的OSAHS患者中至关重要。成人OSAHS与儿童OSAHS有显著不同。儿童睡眠呼吸病影响着3%的学龄期儿童，其主要原因是扁桃体和腺样体组织肥大，外科手术治疗可取得良好的效果。而肥胖在儿童OSAHS中的作用尚存在争议[7]。可见，OSAHS在诸多方面均存在差异性, 是一种异质性疾病，体现在病因、病理生理特征、性别、先天性或获得性遗传因素等方面。

2　OSAHS异质性研究的意义

目前，国内外指南均选择AHI作为判断OSAHS病情的主要依据；然而，在实际应用AHI的过程中发现有其局限性。美国睡眠医学会(AASM)特别工作组建议的AHI分度标准为：AHI在5～15次/h为轻度，15～30次/h为中度，>30次/h为重度[8]。然而，研究资料显示，AHI的界定标准受一些相关因素影响。Gabbay等[9]对23 806例OSAHS患者的临床资料进行了回顾性研究，结果显示男性患者AHI最佳截点21～40岁为AHI≥15次/h、41～80 岁为AHI≥20次/h；女性患者AHI最佳截点21～40岁为AHI≥10次/h、41～60岁为AHI≥15次/h、61～80岁为AHI≥20次/h。由此可见，AHI最佳截点随年龄、性别而发生变化，单纯依据AHI≥5次/h来诊断OSAHS将会导致大量的假阳性结果，尤其在中老年人群中。并且，单纯应用AHI并不能真实地反映OSAHS的严重程度。20世纪80年代Guilleminault[10]提出AHI的概念，即平均每小时呼吸暂停与低通气的次数之和。由其定义可知AHI指的是呼吸暂停、低通气的次数，不能反映它们的持续时间，不能描述患者的病程，也不能反映低氧血症、高碳酸血症等病理生理改变；即使病理生理改变程度相似，由于基因易感性不同，靶器官损害的程度也会存在差异，并且AHI的数值高低与患者主观症状之间的相关性差。日间嗜睡是OSAHS患者的主要症状之一，通常使用Epworth嗜睡量表评分(ESS)来评估。Hesselbacher等[11]研究发现AHI与ESS为弱相关。可见，单纯应用AHI这一客观指标来评估OSAHS的病情严重程度，进行疾病分度并作为疾病诊断、评估和治疗的手段，无法准确反映OSAHS患者的个体差异。因此，通过OSAHS的异质性研究,发现OSAHS患者间的差异性，注重多重指标的联合应用，目的是区分有显著差别的OSAHS患者，进而为使用更为合适的治疗方法提供依据。

3　基于异质性研究的OSAHS分型

OSAHS 的异质性问题主要应用于分型研究，通过分型研究可将OSAHS患者区分为具有独特临床表现或治疗特征的区组，进而探讨各区组对某一治疗方式的反应效果，实现个体化治疗。目前，其可能的分型包括临床特征综合分型、依据多导睡眠图参数的分型、日间过度嗜睡型、年龄相关病理生理分型。

3.1临床特征综合分型OSAHS是一种涉及全身多系统的疾病，临床特征较复杂，典型者表现为睡眠时打鼾伴白天过度嗜睡，然而有部分患者虽然临床表现并不典型，却合并了诸如心脑血管疾病、糖尿病、胃食管反流病、肺动脉高压和肺源性心脏病等多种并发症。有研究者综合了OSAHS的临床特征，作了分型研究。Ye等[12]在爱尔兰进行的多中心研究，采用聚类分析法对OSAHS的临床表现异质性特征进行了分型。在其研究中共纳入了822例新诊断的中重度OSAHS患者，对其23种临床特征(年龄、性别、BMI、睡眠呼吸监测指标、北欧基本睡眠质量问卷、Epworth嗜睡量表、简明健康调查问卷和并发症等)进行了聚类分析，将OSAHS患者划分为3种类型：①睡眠障碍型(32.7%)：往往伴随失眠相关症状，包括夜间入睡困难、早醒、醒后难以再次入睡以及半夜觉醒。②轻微症状型(24.7%)：无明显睡眠相关临床症状。③日间过度嗜睡型(42.6%)：ESS 评分显著升高，往往伴随日间不自主嗜睡和驾驶时嗜睡。该研究发现，高血压和心脏病等并发症在轻微症状型受试者中所占比例最高，而在日间过度嗜睡型中最低，提示我们对于症状不典型的OSAHS患者应给予重视。研究还表明：①OSAHS存在不同的临床分型，明确OSAHS的临床分型有助于提高我们对OSAHS异质性的认识，有助于OSAHS的诊治，尤其对于那些临床表现不典型者尤为重要。②明确OSAHS的不同临床分型有助于将来对OSAHS患者实施个体化治疗，尚需进一步研究明确不同临床分型对某一治疗方式的治疗反应，以及不同临床分型的基因型。

日间过度嗜睡(EDS)是指在日间醒觉状态下无法保持精神高度警觉，目前通常采用Epworth嗜睡量表来评估，得分>10分即认为存在EDS[13]。它对社会将造成显著的医疗、安全以及巨大的经济负担。2007年美国国家公路交通安全管理局进行的一项调查研究显示，睡眠问题造成每年100 000起道路交通事故，导致1 550人次死亡，71 000人次受伤，125亿美元财政损失[14]。EDS是OSAHS的常见症状，EDS具有不同于OSAHS其他症状的自身特征。在Wang等[15]的一项关于EDS与高血压之间的相关性研究中发现，相比于无EDS的OSAHS患者，伴有EDS者具有不同的临床特征：低龄、醒后感觉疲劳、夜间低氧更显著、舒张压高，这些特征在中重度OSAHS患者中表现更为突出。EDS的治疗多为CPAP,若经充分的治疗后Epworth嗜睡评分仍>10分则被定义为残余过度嗜睡(RES)。至少6%的OSAHS患者经常规CPAP治疗后存在RES[16]。Vernet等[17]研究表明，RES的发生与间断低氧有关。EDS因其本身的特殊性被认为是OSAHS的一种特殊表现型，对其准确的识别非常重要，这将有助于通过改善夜间间断低氧和睡眠片段化等方式实现对OSAHS患者更有效的治疗。

3.2依据多导睡眠图参数的分型OSAHS患者的呼吸事件可发生于不同的睡眠分期且与睡眠时的体位(仰卧位、侧卧位)相关。呼吸事件与睡眠体位密切相关的OSAHS可称为体位型OSAHS，其定义为：总体AHI≥15次/h, 仰卧位AHI≥2倍的非仰卧位AHI；仰卧位和非仰卧位的睡眠时间均超过20 min，非仰卧位 AHI<15次/h[18]。Frank等[19]通过研究OSAHS与睡眠体位之间的相互关系，进而提出一项新的分类系统APOC。APOC有较高的敏感性、特异性,通过运用 APOC, 可以准确地区分体位型OSAHS与非体位型OSAHS，进而可得到针对性的治疗。有研究显示，呼吸事件主要发生在仰卧位的OSAHS患者，可通过睡眠姿势训练器来治疗，其有效性及依从性均较好[20]。通过对OSAHS患者的呼吸事件发生情况进行归类，能够使治疗更具有针对性，更加有效。Joosten等[21]采用聚类分析法对1 184例轻中度(AHI 5～30次/h)OSAHS患者的多导睡眠图参数进行了分析。研究依据所纳入受试者的呼吸事件在睡眠分期及睡眠体位两个指标的分布情况将受试者分为6种分型：①快动眼睡眠期显著型(44.6%)：此类受试者具有高BMI、老年人、女性为主，逐步逻辑回归分析显示其最强预测指标为性别(女性)因素。②孤立快动眼睡眠期显著型：即呼吸事件仅发生于快动眼睡眠期，年龄较轻、低AHI、觉醒指数低。③非快动眼睡眠期显著型(18.9%)：此类患者临床特征与其他类别相似。④仰卧位显著型(61.9%)：此类受试者具有低BMI、年龄较轻、男性为主，逐步逻辑回归分析显示低BMI为其最强预测指标。⑤孤立仰卧位为主型：即呼吸事件仅发生于仰卧位，此类患者具有低BMI、年龄较轻，其最低血氧饱和度高于第4类。⑥分散型：呼吸事件分布于整个睡眠过程(12.4%)；此类患者AHI指数最高，睡眠效率最差。以上结果表明，众多因素与OSAHS的呼吸事件相关，不同的分型具有不同的临床特征，利用多导睡眠图参数及个体特征的差异可将OSAHS患者区分为不同的类别，从而加深对其异质性的理解，且可通过探索呼吸事件与睡眠分期、睡眠体位之间的密切关系来分析其差异性，进而根据差异性探索新的治疗方式及实施最优化治疗。

3.3年龄相关病理生理分型OSAHS主要的病理生理特征是睡眠时反复发生的上气道塌陷阻塞，有资料表明，OSAHS潜在的病理生理机制随着年龄增长而发生改变。在Edwards等[22]的研究中共纳入了10例年轻人(20～40岁)及10例老年人(60岁以上)，并进行了BMI及性别匹配，结果表明咽喉部气道的易塌陷性随年龄增长而变得显著，同时通气控制系统的敏感性和分钟通气量下降。这可能与以下因素有关：上气道解剖异常、上气道扩张肌群活性下降、呼吸觉醒阈值低、不稳定的通气控制系统[23]。相比于年轻患者，由于老年群体的上气道更易塌陷，故认为OSAHS在老年人群中是一种完全不同的病理生理分型，不过这种效应随年龄的增长可通过降低通气需求和下调负反馈的敏感性而得到缓和，这一过程中解剖学因素占主导，非解剖学因素同样起重要作用。

OSAHS是一种异质性疾病，其分型对指导治疗具有重要意义。国外的研究中通过采用聚类分析法等数理统计学方法对OSAHS的临床分型进行了大样本研究，而国内尚缺乏相关的研究。但因OSAHS临床表现复杂多变，对其分型方法标准不一，各分型之间的相互关系尚不明确，有关OSAHS分型的生物学基础以及基因型等因素需要进一步探讨。总之，OSAHS是一种异质性疾病，在病因、临床表现、病理生理、合并症等方面存在诸多差异，通过对OSAHS进行异质性研究，进而确定不同的疾病分型，可使我们更为深入地认识OSAHS，通过多中心、多学科合作则能够加深对OSAHS异质性的认识，为OSAHS患者实施更具有针对性的个体化诊治，优化治疗方案。

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况九龙(E-mail: kuangjl1957@126.com)

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1002-266X(2016)22-0098-04

2016-02-30)