钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂治疗2型糖尿病研究进展

邹健，张艺，李晓苗(第四军医大学第一附属医院，西安710032)



钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂治疗2型糖尿病研究进展

邹健，张艺，李晓苗(第四军医大学第一附属医院，西安710032)

摘要：糖尿病发病率逐年升高，在发展中国家尤为明显。传统的口服降糖药物(如格列本脲)可引起体质量升高、低血糖等不良反应，患者依从性较低；而且随着患者胰岛β细胞功能的进行性下降，其降血糖效果也随之下降。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂通过抑制表达于肾小球近曲小管的SGLT2，抑制近曲肾小管葡萄糖的重吸收而使葡萄糖从尿液排出，减少肾脏的葡萄糖重吸收，从而降低血糖水平，对减轻体质量、降低血压也有一定作用。SGLT2抑制剂最常见的不良反应是泌尿生殖道感染，很少引起低血糖，无其他严重不良反应。SGLT2抑制剂具有独特的非胰岛素依赖型降糖机制，为T2DM的治疗提供了新的途径。

关键词：2型糖尿病；钠-葡萄糖协同转运蛋白2；达格列净；卡格列净；恩格列净

糖尿病(DM)是一种由遗传和环境因素共同作用而引起的以糖代谢紊乱为主要表现的综合征。目前，全世界的糖尿病发病率迅速升高，在发展中国家尤为明显。2013年，全球20～79岁的糖尿病患者已达3.82亿，发病率为8.3%[1]；而我国2013年成人糖尿病发病率高达11.6%，约占全球糖尿病患者总数的1/3[2]。因此，糖尿病的预防及控制迫在眉睫。传统口服降糖药物可引起体质量升高、低血糖等不良反应，患者依从性较低；而且随着胰岛β细胞功能的进行性下降，传统口服药物的降血糖效果也随之下降。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是一种作用机制独立于β细胞之外的非胰岛素依赖型口服降糖药物，现将SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病(T2DM)的作用机制、临床效果及安全性作一综述。

1SGLTs的作用及其与糖尿病的关系

肾脏在维持葡萄糖的体内平衡中发挥重要作用。健康成人的肾小球每天滤过180 g葡萄糖，这些葡萄糖几乎全部在近曲小管被重吸收至血液循环。葡萄糖不能自由通过细胞膜，需要葡萄糖转运蛋白的协助完成，其中比较重要的是SGLTs和普通的葡萄糖转运蛋白(GLUTs)。SGLTs以主动转运的方式介导葡萄糖从肾小管管腔滤液转运至近曲小管上皮细胞，而GLUTs以易化扩散的方式将上皮细胞内的葡萄糖穿过基底膜转运至血液。目前研究发现，SGLTs中与葡萄糖转运有关的转运蛋白有6个，即SGLT1、SGLT2、SGLT3、SGLT4、SGLT5、SGLT6。其中SGLT1和SGLT2已经确认具有调节肾小管葡萄糖转运的功能， SGLT1负责D-葡萄糖和D-半乳糖的转运，主要功能是在小肠内协助完成葡萄糖的吸收，其次协助肾脏近曲小管完成约10%葡萄糖的重吸收，而其余约90%葡萄糖的重吸收则是由SGLT2协助肾脏近曲小管完成的[3，4]。

当人体血糖水平高于180 mg/dL时，转运系统饱和，继而出现糖尿。这个血糖阈值在健康人体中几乎没有差别，而在T2DM患者中明显升高。可能与T2DM患者肾小管葡萄糖重吸收增加有关，也可能与SGLT1和SGLT2表达增加有关[4]。研究表明，从T2DM患者尿液中分离培养的肾小管细胞SGLT2和GLUT2表达均升高[5]。家族性糖尿综合征(FRG)是一种罕见的遗传性疾病，患者编码SGLT2的基因发生突变，最终发生糖尿[6，7]。研究发现，即使FRG患者出现明显的糖尿，但大多数患者不会发生低血糖，也无其他低血容量症状[4，6]。上述研究结果使得针对SGLT2抑制剂作为T2DM治疗靶点的研究更加深入。同时研究发现，SGLT1抑制剂不是理想的治疗靶点，抑制 SGLT1表达后胃肠道中的葡萄糖或半乳糖无法通过肠壁，从而引起葡萄糖-半乳糖消化不良，最终可能导致严重的渗透性腹泻[8]。

2SGLT2抑制剂在糖尿病治疗中的应用

根皮甙是第一个被发现的SGLT抑制剂，对糖尿病大鼠具有降低血糖、减轻胰岛细胞损伤，以及改善胰岛β细胞功能的作用[9]。根皮甙在阻断SGLT2的同时也阻断SGLT1，所以不适于用于人类，但其极大推动了适用于人类的SGLT2高选择性抑制剂的研发。近年来已在欧美上市的SGLT2抑制剂类药物主要有达格列净(EMA 2012年批准，FDA 2014年批准)、卡格列净(FDA 2013年批准，EMA 2013年批准) 和恩格列净(EMA 2014年批准)。

2.1SGLT2抑制剂的降糖作用达格列净是一类高选择性SGLT2抑制剂。临床Ⅲ期试验表明，单用达格列净[10]、达格列净联合口服降糖药物[11]或联合胰岛素治疗[12]均可显著降低T2DM患者的空腹血糖(FPG)，并在超过100周的治疗中持续具有相同效果[13]。一项T2DM患者(未服用药物治疗)的双盲试验表明，达格列净(10 mg/d)与缓释二甲双胍 (2 000 mg/d)降低糖化血红蛋白(HbA1c)水平的效果相当，且达格列净降低FPG的作用优于二甲双胍[14]。卡格列净Ⅲ期临床试验显示，单药治疗[15]或结合口服其他降糖药物[16]均能显著降低T2DM患者的FPG。单药治疗的研究还发现，卡格列净可显著降低T2DM患者的餐后血糖参数[15]，可能与短暂抑制SGLT1受体使葡萄糖吸收延迟，以及抑制SGLT2而促进尿糖排泄有关[17]。在一项单用二甲双胍对T2DM患者血糖控制不佳的临床研究中，对患者分别给予卡格列净、西格列汀及安慰剂治疗26周，卡格列净组降低HbA1c效果优于西格列汀组和安慰剂组，该效果持续至治疗第52周[18]。对于联用两种药物血糖控制不佳的T2DM患者，给予卡格列净治疗仍然有效[19]。目前关于恩格列净的临床试验较少，单药治疗可显著降低T2DM患者的血糖，降低HbA1c的效果优于安慰剂组[20，21]。总之，SGLT2抑制剂单药治疗或与其他药物联合治疗T2DM均有效[22]。

2.2SGLT2抑制剂对体质量的影响研究发现，体质量降低的效果在达格列净+二甲双胍组持续至治疗第102周，在达格列净+胰岛素组可持续至治疗第104周[23]。与其他药物或安慰剂比较，SGLT2抑制剂可显著降低T2DM患者的体质量，分析原因可能与渗透性利尿导致的热量流失以及体脂下降有关。对口服达格列净或安慰剂联合二甲双胍的T2DM患者使用双能量X线吸收仪检测体脂，结果显示达格列净组体脂减少量明显增多；磁共振成像显示，患者内脏脂肪组织减少多于皮下脂肪组织[24]。这一发现对大多数腹型肥胖的T2DM患者而言意义重大。

2.3SGLT2抑制剂对血压的影响最近的一项荟萃分析试验表明，与对照组相比，SGLT2抑制剂可降低T2DM患者的收缩压(4 mmHg)和舒张压(1.6 mmHg)[25]；与Vasilakou等[22]的研究结论一致。SGLT2抑制剂的降血压机制尚未完全阐明，可能与渗透利尿效应和体质量减少有关。

3SGLT2抑制剂的不良反应

3.1低血糖低血糖是所有降糖药物的一个潜在的不良反应，而接受达格列净或卡格列净治疗的T2DM患者低血糖发生率极低，与接受安慰剂及非促泌剂类口服药物治疗的患者相当，并明显低于胰岛素促泌剂治疗者[16～19]。但是，当达格列净或卡格列净联合胰岛素或胰岛素促泌剂使用时，T2DM患者低血糖发生率明显升高[12，26]。因此，当SGLT2抑制剂与胰岛素或胰岛素促泌剂联用时，需考虑减少胰岛素或胰岛素促泌剂的剂量，以降低低血糖的发生率。

3.2泌尿和生殖系统感染由于糖尿及免疫功能紊乱，T2DM患者发生尿路感染(UTI)和非性传播的生殖系统感染(如阴道炎、龟头炎)的风险增高[27]。SGLT2抑制剂可促进糖尿发生，从而增加泌尿和生殖系统感染的风险。研究表明，服用达格列净的T2DM患者UTI及生殖系统感染发生率明显高于安慰剂组，且感染大多发生于治疗的初始阶段，好发于女性，多为轻度和中度，对抗感染治疗效果良好，很少有患者因此而中断治疗[28]。

3.3诱发恶性肿瘤目前SGLT2抑制剂能否诱发肿瘤尚无定论。在一项关于达格列净的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中发现，达格列净组中有9例患者、安慰剂组1例患者均诊断出膀胱癌，均在治疗最初的2年内发生，之后治疗的2～4年没有新增病例，说明达格列净组膀胱癌发生率明显升高；但是，达格列净组中有6例在试验开始已经出现血尿，表明患者在入组时可能已经患有膀胱癌，达格列净不是导致肿瘤发生的原因[29]。基于这些数据，达格列净得到FDA的批准。上述报告还指出，达格列净组有12例女性患者发生乳腺癌，安慰剂组有3例。但是，正常人群相同年龄组乳腺癌的发病率为0.25%，而T2DM患者的发病率高于正常人。达格列净组12例乳腺癌患者中有10例在随机分组后1年内被诊断，因此达格列净与患者乳腺癌的发生无关。关于卡格列净的安全分析提示，其导致恶性肿瘤的发生率与安慰剂组比较无统计学差异。上述药物上市后，其与癌症的相关性仍在持续监测。

3.4肾功能不全管-球反馈是肾血流量和肾小球滤过率(eGFR)自身调节的重要机制之一。T2DM患者SGLT2转运蛋白上调致使葡萄糖和钠重吸收增加，致密斑部位NaCl水平降低，单个肾单位eGFR增加，入球小动脉舒张，出球小动脉收缩，导致肾小球内高灌注，进一步促使eGFR增加，这也是糖尿病肾病的发病机制之一。SGLT2抑制剂可减少肾小球肥大的发生，并降低肾脏炎症标志物的表达。由于急性肾损伤或慢性肾脏疾病患者eGFR下降，SGLT2抑制剂的效应也相应降低。研究发现，对eGFR为30～50 mL/min的患者，卡格列净降低HbA1c的效果优于安慰剂组；对eGFR为30～60 mL/min的患者，恩格列净降低HbA1c的效果优于安慰剂组[30]。长期随访发现，在T2DM患者治疗初期会出现eGFR下降，之后逐渐回到基线，达格列净组患者尿白蛋白/肌酐有降低的趋势[29]。以上研究结果均提示，SGLT2抑制剂具有肾保护作用，其机制可能与其调节管-球反馈有关。

尽管SGLT2抑制剂有肾保护作用，对于肾功能不全的患者，SGLT2抑制剂的使用仍有较多限制。目前，FDA规定达格列净的应用条件之一为eGFR≥60 mL/min，eGFR为45～60 mL/min者建议减少剂量至100 mg，eGFR≤45 mL/min者禁用。EMA规定eGFR≤60 mL/min者禁止使用卡格列净，对于使用该药后eGFR为45～60 mL/min者建议剂量减少至100 mg。同样，EMA规定eGFR≤60 mL/min者禁止使用恩格列净，对于使用该药后eGFR为45～60 mL/min者建议剂量减少至10 mg，用药后eGFR≤45 mL/min者建议停药。

综上所述，SGLT2抑制剂是一类不依赖于胰岛素分泌的新型降糖药物，能有效降低血糖、减轻体质量、降低血压，最常见的不良反应是泌尿生殖道感染，很少引起低血糖，无其他严重不良反应，是治疗T2DM的有效药物。目前，临床应用SGLT2抑制剂仍有一些问题亟需进一步研究证实,如癌症风险、肾功能不全者使用SGLT2抑制剂的安全性、SGLT2抑制剂的肾保护作用、T1DM患者是否可以使用SGLT2抑制剂等。

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(收稿日期：2015-04-28)

中图分类号：R587.1

文献标志码：A

文章编号：1002-266X(2016)12-0104-04

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2016.12.040

通信作者：李晓苗(E-mail： xiaomiao@fmmu.edu.cn)