高敏心肌肌钙蛋白I动态变化在急性冠状动脉综合征早期诊断中的应用价值

张能，张丹，张煜，羊镇宇



高敏心肌肌钙蛋白I动态变化在急性冠状动脉综合征早期诊断中的应用价值

张能，张丹，张煜，羊镇宇

摘要

关键词冠状动脉疾病；心肌；肌钙蛋白I

作者单位：214023 江苏省无锡市，南京医科大学附属无锡人民医院 心内科

The Early Diagnostic Value of Dynamic Changes for High-sensitive Troponin I in Patients With Acute Coronary Syndrome

ZHANG Neng, ZHANG Dan, ZHANG Yu, YANG Zhen-yu.
Department of Cardiology, Affiliated Wuxi People’s Hospital of Nanjing Medical University, Wuxi (214023), Jiangsu, China Corresponding Author: YANG Zhen-yu, Email: dryangzhenyu@163.com

Abstract

Objective: To explore the early diagnostic value of dynamic changes for high-sensitive troponin I (hs-cTnI) in patients with acute coronary syndrome (ACS).

Methods: A total of 186 ACS patients treated in our hospital from 2014-02 to 2015-04 were studied. The patients were divided into 2 groups: AMI group, n=169 and UA group, n=17, in addition, there was a Control group, n=13 healthy subjects. Blood levels of hs-cTnI were measured at admission and 2h, 4h after admission. Dynamic changes of hs-cTnI was calculated by slop coefficient of hs-cTnI (Δ hs-cTnI) at 3 time points and relative changes of hs-cTnI values. ROC curve was made by SPSS 16.0 statistical software and the best diagnostic cutoff point was determined by Youden index.

Results: In clinical practice, hs-cTnI=1 ng/ml was critical condition, hs-cTnI= 0.15 ng/ml was recommended for AMI diagnosis. When hs-cTnI<1 ng/ml at admission, the AUC of AMI vs UA and AMI vs Control for 0 h hs-cTnI were 0.6746 and 0.8844; for relative changes of hs-cTnI were 0.9806 and 0.9631; for Δ hs-cTnI were 0.9521 and 0.9778 respectively. Thus, thebest diagnostic cutoff value of AMI for relative changes of hs-cTnI was 0.6705, sensitivity 70.59%, specificity 91.49%; for Δ hs-cTnI was 0.0075, sensitivity 68.75%, specificity 97.78%. When hs-cTnI<0.15 ng/ml at admission, the AUC of AMI vs UA and AMI vs Control for 0 h hs-cTnI were 0.5677 and 0.7000; for relative changes of hs-cTnI were 0.9228 and 0.9975; for Δ hs-cTnI were 0.9044 and 0.8906 respectively. Thus, the best diagnostic cutoff value of AMI for relative changes for hs-cTnI was 2.923, sensitivity 81.25%, specificity 94.12%; for Δ hs-cTnI was 0.01125, sensitivity 76.47%, specificity 93.75%.

Conclusion: AMI could not be effectively diagnosed by hs-cTnI alone at admission, using combined relative changes of hs-cTnI and Δ hs-cTnI was superior to 0 h hs-cTnI for AMI diagnosis.

Key words Coronary artery disease; Myocardium; Troponin I

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:25.)

急性冠状动脉综合征（ACS）是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂、出血、血栓形成为病理基础，并导致冠状动脉狭窄或闭塞引起心肌缺血甚至坏死的临床征象。根据目前指南，在有证据表明存在与临床心肌缺血症状一致的心肌坏死时，可以诊断为急性心肌梗死（AMI）。正常人群第99百分位值是心肌不可逆损伤的起点[1]，而坏死则定义为心肌肌钙蛋白（cTn）值在超过正常对照值99个百分位的情况下发生显著的升高和（或）下降。高敏心肌肌钙蛋白（hscTn）是目前诊断心肌损伤的首选标志物，主要用于AMI诊断、危险性评估和预后判断。然而随着hscTn检测敏感性的提高，非ACS患者中检测到低水平cTn的比例也随之增加，如卒中、恶性肿瘤、肺栓塞、脓毒血症、心脏射频消融术、急性心包炎及心肌炎、应激性心肌病、肾功能衰竭、有机磷中毒等[2-5]，因此，hs-cTn应被看作是“心肌损伤标志物”，而非“心肌梗死标志物”，其具有心脏特异性，而无疾病特异性[4,6]。此外，hs-cTn检测方法较多，在抗原表位及抗体材料的选择上存在差异，因而影响其检测性能，此无疑将干扰临床的准确判断。hs-cTn随时间的动态变化可改善hs-cTn诊断急性心肌损伤的特异性[7-9]。本研究以胸痛为首发症状的疑似ACS患者为研究对象，动态检测其在入院0 h、2 h、4 h时的hs-cTnI浓度及变化率，探讨hs-cTnI动态变化值在ACS早期诊断中的应用价值。

1　资料与方法

研究对象：选取2014-02至2015-04在本院就诊的ACS患者186例，ACS患者的一般临床特点见表1。入选标准：胸痛发作24 h内，且胸痛持续时间>15 min。其中AMI患者169例（AMI组），不稳定性心绞痛（UA）患者17例（UA组）。临床确诊ACS的标准参照第三版心肌梗死全球统一定义[9]以及2012年美国心脏病学院基金会（ACCF）/美国心脏协会（AHA）不稳定性心绞痛——非ST段抬高型心肌梗死治疗指南[10]。排除妊娠、恶性肿瘤、急性肾功能衰竭、急慢性传染病、急性脑血管病、肠系膜缺血、自身免疫系疾病者。另选取同期在本院体检的13例健康体检者作对照组，男性9例，女性4例，平均年龄（62±18）岁。ACS患者与健康对照者的性别、年龄差异无统计学意义。

表1　186例急性冠状动脉综合征患者临床特点[例（%）]

标本采集和检测：用真空负压采血管（肝素抗凝管）分别采集ACS患者入院0 h、2 h、4 h静脉血，在采集标本8 h内离心分离血浆，待测血浆cTnI。用Relia免疫荧光检测仪[瑞莱生物技术（江苏）有限公司]的hs-cTnI试剂检测hs-cTnI水平，免疫荧光分析法测定线性范围0～100 ng/ml，检测灵敏度达0.01 ng/ml，该hs-cTnI试剂临床第99百分点数值为0.04 ng/ml。使用该公司生产的配套试剂，变异系数<10%。每次操作均进行有效室内控制。本研究采用两种方法来计算cTnI的动态变化：（1）0～4 h hs-cTnI的变化斜率（Δ hs-cTnI）：以取样时间点为横坐标，hs-cTnI值为纵坐标，将三个时间点所测hs-cTnI值依次连接形成一条曲线，计算该曲线的切线斜率。（2）cTnI的相对变化值：三点最高值减去最低值后除以最低值的数值。

统计学分析：通过SPSS 16.0统计软件分析。作出受试者工作特征（ROC）曲线，分别分析入院0 h hs-cTnI浓度、 hs-cTnI 变化斜率、hs-cTnI相对变化值三个指标诊断AMI的特异性和敏感性，根据Youden指数判断最佳诊断分界点。hs-cTnI为正态分布数据，采用±s表示，多组间比较采用单因方差分析，两两比较采用SNK检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.13组受试者入院时 hs-cTnI的分布情况比较

将hs-cTnI=1 ng/ml视为临床使用的危急值，0.15 ng/ml视为确诊AMI的推荐值。3组受试者入院 0 h hs-cTnI的人数分布情况见表2、3。入院时，AMI组患者的平均hs-cTnI水平（5.447 ng/ml）高于UA组（3.560 ng/ml）及健康对照组（0.028 ng/ml），差异均有统计学意义（P均<0.05）。入院4 h后，AMI组、UA组及健康对照组的Δ hs-cTnI均值依次为8.8215、0.0205、0.0002， hs-cTnI相对变化值均值依次为506.3%、86.0%、14.9%，AMI组Δ hs-cTnI及相对变化值明显大于UA组和健康对照组（P均<0.05）。

表2　3组受试者入院时高敏心肌肌钙蛋白Ⅰ的人数分布（例）

表3　3组受试者入院时高敏心肌肌钙蛋白Ⅰ的人数分布（例）

2.2入院0 h hs-cTnI<1 ng/ml时3个hs-cTnI指标诊断AMI的效果比较

当入院0 h 时，hs-cTnI<1ng/ml，采用 hs-cTnI 0 h单点值鉴别诊断AMI与UA、AMI与健康对照的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.6746[95%可信区间（CI）：0.4981～0.8511，P<0.05]和0.8844（95%CI：0.7941～0.9747，P<0.01)，诊断价值较低（图1）。采用 hs-cTnI相对变化值鉴别诊断AMI与UA，以及AMI与健康对照的ROC AUC 分别为0.9086 （95%CI：0.8375 ～0.9798，P<0.01）和0.9631（95%CI：0.9194～1.0070，P<0.01），根据Youden指数判断出hs-cTnI相对变化值的最佳诊断临界值为0.6705，敏感性为70.59%（95%CI：44.04%～89.69%），特异性为91.49%（95%CI：79.62%～97.63%，图2）。采用Δhs-cTnI鉴别诊断AMI与UA、AMI与健康对照的ROC AUC分别为0.9521（95%CI：0.9027～1.0010，P<0.01）和0.9778（95%CI：0.9347～1.0210，P<0.01），诊断价值较高，根据Youden指数判断出ΔhscTnI最佳诊断临界值为0.0075（图3），此时敏感性为68.75%（95%CI：41.34%～88.98%），特异性为97.78%（95%CI：88.23%～99.94%）。可见，0～4 h hs-cTnI相对变化值和变化斜率两个指标的AUC均>0.9，与入院0 h单点值相比，均具有较高的诊断性能（P均<0.01）。hs-cTnI相对变化值和变化斜率诊断AMI的敏感性与特异性显著增加。2.923，此时敏感性为81.25%（95%CI：54.35%～95.95%），特异度为94.12% （95%CI：71.31%～99.85%），（图5）。采用Δhs-cTnI鉴别诊断AMI与UA、AMI与健康对照的AUC分别为0.9044（95%CI：0.7987～1.0100，P<0.01）、0.8906（95%CI：0.7390～1.0420，P=0.0182），诊断价值较高，根据Youden指数判断出Δhs-cTnI最佳诊断临界值为0.0113，此时敏感性为76.47%（95%CI：50.10%～93.19%），特异性为93.75%（95%CI：69.77%～99.84%，图6）。可见，hs-cTnI相对变化值和变化斜率两个指标的AUC均>0.9000，与入院0 h单点值相比，均具有较高的诊断性能（P 均<0.01）。此外，hs-cTnI相对变化值和变化斜率两个指标的敏感性与特异性也均较高。

图1　入院时高敏心肌肌钙蛋白I <1 ng/ml时采用0 h高敏心肌肌钙蛋白I单点值诊断急性心肌梗死的受试者工作特征曲线

图2　入院时高敏心肌肌钙蛋白I <1ng/ml时采用高敏心肌肌钙蛋白I相对变化值诊断急性心肌梗死的受试者工作特征曲线

图3　入院时高敏心肌肌钙蛋白I <1ng/ml时采用Δ高敏心肌肌钙蛋白I诊断急性心肌梗死的受试者工作特征曲线

图4　入院时高敏心肌肌钙蛋白I<0.15 ng/ml时采用0 h 高敏心肌肌钙蛋白I单点值诊断急性心肌梗死的受试者工作特征曲线

图5　入院时高敏肌钙蛋白I<0.15 ng/ml时采用高敏心肌肌钙蛋白I相对变化值诊断急性心肌梗死的受试者工作特征曲线

3　讨论

图6　入院时高敏肌钙蛋白I<0.15 ng/ml时采用Δ高敏肌钙蛋白I诊断急性心肌梗死的受试者工作特征曲线

ACS因其发病急骤、死亡率高，对于急性胸痛患者，尽早明确诊断并积极干预对逆转其病情、挽救濒死心肌至关重要[11]。本研究结果显示，入院时，有部分健康受试者hs-cTnI>0.04 ng/ml，甚至有一部分患者检测值大于0.1 ng/ml，可能为正常人群中1%超过正常值的人，也可能由于hs-cTn检测方法灵敏度的提高，不仅可检测出健康人群血清中cTn，而且可检测出其他各种情况下心肌损伤早期释放出的微量cTn。尤其在本试验组中，患者情况复杂，有些患有心力衰竭、肺栓塞等疾病，还有较多老年患者，此时hs-cTnI升高可能并非由于冠状动脉阻塞引起，而是上述慢性疾病引起心肌细胞损伤从而导致hs-cTnI水平升高。这无疑会降低临床判断的准确性，导致ACS过度诊断。

相关研究表明，对于伴有ACS症状的患者，采用>30%的cTnI相对变化值合并基础浓度或者入院后6 h所测的浓度，不仅能够提高特异性，还能对心脏事件和死亡进行有效地风险评估，对患者的预后判断有一定参考价值[12]。但是，cTn变化值越高并不意味着死亡率越高，它只是与单点值检测相比，能更及时、准确地发现一部分高危患者[13]。Cullen

当入院0 h hs-cTnI<0.15 ng/ml时，采用入院0 h hs-cTnI值鉴别诊断AMI与UA、AMI与健康对照的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.5677 （95%CI：0.3677～0.7677，P=0.5011）、0.7000 （95%CI：0.5084～0.8916，P=0.0578），诊断价值较低（图4）。采用 hs-cTnI相对变化值鉴别诊断AMI与UA、AMI与健康对照组的AUC分别为0.9228（95%CI：0.8252～1.0200，P<0.01）、0.9875 （95%CI：0.9579～1.0170，P<0.01），根据Youden指数判断出 hs-cTnI相对变化值的最佳诊断临界值为等[14]在一项前瞻性研究中对874例疑似ACS的患者分别在其入院时、入院2 h、入院6 h进行抽血取样，检测分析后结果显示：当2 h cTn的绝对变化值≥0.03 μg/L时，诊断特异性及阳性预测值最佳，分别为[95.8%（95%CI：94.1%～97.0%）、61.4%（95%CI：50.9%～70.9%）]。当绝对变化值<0.03 μg/L并且结合cTn第99百分位值时，诊断敏感性与阴性预测值达到最优，分别为97.1%（95%CI：90.2%～99.2%）和99.7%（95%CI：99.0%～99.9%）。本研究在大量国内外研究基础上，将采血所间隔的时间进一步缩短，设为入院0 h、2 h和4 h，旨在更短时间内根据hs-cTnI动态变化进一步提高对ACS的诊断价值。

该项研究中7例AMI患者在入院时hs-cTnI检测值<0.04 ng/ml，但于入院4 h时，7例患者hscTnI检测值均超过正常范围。由于患者入院前胸痛时间长短不一，有些患者就诊及时，发病早期虽然有心肌缺血症状，但因cTn未完全释放，或者释放量暂时未达到诊断界值而4 h后全超过正常范围，两点间的相对变化值超过100%，三个时间点的hscTnI变化斜率远大于诊断临界值0.113，则说明该部分患者新发AMI的可能性较大，而且梗死面积较小，如果没有其他临床表现或心电图的改变，可能会干扰诊断。

hs-cTnI有极高的心肌特异性，可以认为hs-cTnI的相对变化值与心肌损伤有关。通过分析可知，AMI患者的hs-cTnI相对变化值大，非AMI患者相对变化值较小，从而可推断，相对变化值大提示心肌持续缺血损伤的可能性越大，但是相对变化值的大小与心肌缺血损伤程度以及和AMI的诊断没有关联。研究分析相对变化值的ROC曲线，得到最佳判断点，鉴别AMI与UA的AUC值为0.9086，鉴别AMI与健康对照的AUC值为0.9631，诊断精确性均较高，通过Youden指数可知最佳判断值为0.6705，分析时排除0 h hs-cTnI>1 ng/ml的所有患者。本研究结果显示，hs-cTnI变化斜率与hs-cTnI相对变化值的应用在AMI鉴别诊断时的AUC均>0.9000，诊断价值较高，然而，由于计算hs-cTnI相对变化值时只考虑到入院0 h、2 h和4 h三个时间点间的极值，未考虑中间数据的变化，导致误差增大。hscTnI变化斜率则通过三个时间点所测hs-cTnI值构成的曲线计算切线斜率，同时兼顾三个变化值，误差显著降低，具有显著的诊断优势。由于本研究纳入病例数较少，入院0 h hs-cTnI<0.15 ng/ml的ACS患者仅有33例，分别分析相对变化值和变化斜率的ROC曲线后发现，用相对变化值鉴别诊断AMI与UA、AMI与健康对照的AUC分别为0.9228和0.9875，用变化斜率鉴别诊断AMI与UA以及AMI与健康对照的AUC为0.9044和0.8904。虽然AUC显示诊断精确性均较高，但是由于符合要求的例数较少，代表性意义不大，因此需进一步增加样本量以明确。

综上，新的鉴别诊断规则为， 入院0 h、2 h和4 h连续三个时间点检测疑似ACS患者的hs-cTnI水平，计算hs-cTnI变化斜率，如果任意一次hscTnI检测值>1 ng/ml，则诊断为AMI，如果入院4 h 时hs-cTnI<0.04 ng/ml，则排除AMI，其他在此可疑范围内的患者则通过症状、心电图及变化斜率最佳诊断点0.0075来判断，0～4 h Δhs-cTnI>0.0075则高度怀疑AMI，0～4 h Δhs-cTnI<0.0075且无心肌缺血表现的患者基本排除AMI，但应注意再增加观察时间，并且在危险范围内但没有确诊的AMI患者比hs-cTnI未升高的ACS患者的预后危险性增加，要给予积极必要的治疗[15]。

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（编辑：许菁）

病例报告

收稿日期：（2015-07-10）

中图分类号：R54

文献标识码：A

文章编号：1000-3614（2016）01-0025-06

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.01.006

作者简介：张能 硕士研究生 主要从事冠心病学研究 Email：791451435@qq.com 通讯作者：羊镇宇 Email: dryangzhenyu@163.com

目的：探讨高敏心肌肌钙蛋白I（hs-cTnI）动态变化在急性冠状动脉综合征（ACS）早期诊断中的应用价值。

方法：选取2014-02至2015-04期间在本院就诊的ACS患者186例，其中急性心肌梗死（AMI）患者169例（AMI组），不稳定性心绞痛（UA）患者17例（UA组），另外选择13例健康体检者为健康对照组。分别采集ACS患者入院时、入院后2 h、入院后4 h静脉血，免疫荧光法测定hs-cTnI，计算hs-cTnI的动态变化：（1）0～4 h hs-cTnI的变化斜率（Δ hs-cTnI）；（2）hs-cTnI的相对变化值。通过SPSS 16.0统计软件分析，作出受试者工作特征（ROC）曲线，根据Youden指数判断最佳诊断分界点。

结果：以hs-cTnI=1 ng/ml为临床使用的危急值，hs-cTnI 0.15 ng/ml为确诊AMI的推荐值。当入院时（0 h）hs-cTnI <1 ng/ml时，分别采用 hs-cTnI 0 h值、hs-cTnI相对变化值以及Δ hs-cTnI三个诊断指标鉴别诊断AMI与UA、AMI与健康对照的AUC依次为0.6746、0.8844（hs-cTnI 0 h值）；0.9086、0.9631（hs-cTnI相对变化值）；0.9521、0.9778（Δhs-cTnI）。此时，hs-cTnI相对变化值最佳诊断临界值为0.6705，敏感性为70.59%，特异性为91.49%；Δhs-cTnI最佳诊断临界值为0.0075，敏感性为68.75%，特异性为97.78%。当入院0 h hs-cTnI <0.15 ng/ml时，采用 hs-cTnI 0 h值、hs-cTnI相对变化值以及Δ hs-cTnI三个诊断指标鉴别诊断AMI与UA、AMI与健康对照的AUC值依次为0.5677、0.7000（hs-cTnI 0 h值）；0.9228、0.9875（hs-cTnI相对变化值）；0.9044、0.8906（Δhs-cTnI）。此时，hs-cTnI相对变化值的最佳诊断临界值为2.923，敏感性为81.25%，特异性94.12%；Δhs-cTnI最佳诊断临界值为0.0113，敏感性为76.47%，特异性为93.75%。

结论：单独使用入院0 h hs-cTnI并不能有效诊断AMI，使用hs-cTnI 变化斜率或者相对变化值诊断AMI的效果优于单独使用入院0 h hs-cTnI。