动物源性细菌耐药性的现状、产生原因及防治措施

刘明团 张 倩 （山东省青岛市畜牧兽医研究所 266100）王玉东（中国动物卫生与流行病学中心 山东 青岛）



动物源性细菌耐药性的现状、产生原因及防治措施

刘明团 张 倩 （山东省青岛市畜牧兽医研究所 266100）
王玉东*（中国动物卫生与流行病学中心 山东 青岛）

动物源性细菌耐药性是困扰兽医临床用药的一个常见难题，本文结合生产实际从动物源性细菌耐药性现状、产生原因、耐药机制、耐药防治措施等诸方面进行论述，供参考。

细菌耐药性又称抗药性，是指病原微生物与药物多次接触后，对药物不敏感或敏感性下降，导致药物对耐药微生物的治疗效果降低或无效。耐药性分为天然耐药性和获得性耐药性，前者由遗传因素所决定，后者由病原体与药物多次接触，使其结构和功能发生改变所致。一旦产生耐药性，药物的疗效就会显著下降或完全消失。当某一微生物对某种药物产生耐药性后，有时对同类的其他药物也会产生耐药性，这种情况称为交叉耐药性。动物源性细菌耐药性已经受到广泛的重视，研究成果用于指导养殖和疫病的防控收到了良好的效果。

1 细菌耐药性的现状

（1）细菌耐药性已成为当前和未来养殖业的一个顽症。根据赵明秋等(1)的报道，为了满足临床的需要，广谱青霉素类及喹诺酮类的抗生素开发与应用发展迅速，但细菌的耐药性也进一步发展，人们发现，抗菌药物以前细菌内质粒不带耐药基因，而当前的质粒携带耐药基因，传播耐药性。目前，引起畜禽呼吸道感染的主要病原菌肺炎链球菌、流感嗜血杆菌都出现对青霉素类和喹诺酮类耐药的现象。据余丹阳(2)等调查结果2003年肺炎链球菌对红霉素的耐药率达到77.6%。大肠杆菌对喹诺酮类药物的高耐药率是我国特有现象。从20世纪90年代初到90年代末，10年间，我国大肠杆菌对环丙沙星的耐药率从3%左右升高到50%以上，个别地区甚至超过70%，而且各种喹诺酮类药物的交叉耐药现象十分严重。这种现象的出现很可能与喹诺酮类药物在畜牧和水产养殖业中不加限制地广泛使用有关。（2）目前，不少养殖户普遍存在不注意饲养条件的改善和养殖水平的提高，却把畜禽健康寄希望于用药，有病就吃药，仅个别畜禽有病也全舍用药，致使兽用抗生素用量远远大于治疗的用量，不仅使耐药菌增加，疾病难于控制，也增加了饲养成本。（3）正是由于在兽医临床和饲料添加剂中大剂量、大范围、种类无限制的使用抗菌药物导致动物源性病原菌耐药谱无限扩大，并且动物源性病原菌耐药谱比人源性耐药菌谱广的多，耐药强度也强的多，对人类健康构成潜在的威胁。

2 细菌耐药性产生原因

细菌耐药性是微生物对抗菌药物的一种自然反应，每一种抗菌药物进入临床后伴随而来的是细菌的耐药性。在兽医临床诊疗中，长期应用抗生素，占多数的敏感菌株不断被杀灭，耐药菌株就会大量繁殖，而使细菌对该种药物的耐药率不断升高，这是产生耐药菌的主因。对于那些应用时间越长，使用范围越广泛的药物，细菌的耐药性往往越严重。目前，细菌耐药性的出现大致有以下几方面的原因。

2.1 细菌本身因素 细菌因其本身基因结构的多样性和可移动性使其进化产生了多种耐药机制以对抗抗生素的作用。耐药性基因可由细菌染色体或质粒携带，并编码介导产生抗生素灭活酶、改变或保护抗生素作用靶位、降低抗生素进入细菌胞内和(或)增强抗生素主动外排泵系统活性将药物排至胞外。

2.2 抗菌药物广泛应用 在正常的细菌菌群中，天然耐药菌占少数，难以与占大多数的优势敏感细菌竞争，只有敏感细菌因抗菌药物的选择作用而被大量杀灭后，耐药菌才能大量繁殖而成为优势菌，从而使畜禽产生耐药性。

2.3 联合用药不合理 基层养殖户缺乏药物使用的相关知识，随意配伍、加大剂量。其实，虽然有些药物配伍有增强疗效的作用，但有些则不然。如磺胺类药与青霉素合用就会降低青霉素的效果。随意更改药物的治疗剂量不仅会促进细菌耐药性产生，还会导致畜禽中毒，甚至死亡。

2.4 低剂量用药 在低剂量抗生素环境中，细菌耐药性上升速度反而加快。实验证明，动物如果反复接触一种抗生素药物后，其体内的敏感菌株将受到选择性抑制，耐药性菌株却大量繁殖。

3 细菌耐药性产生机制

3.1 产生抗生素灭活酶 据王瑞兰等报道(3)，细菌产生的灭活酶主要有水解酶和钝化酶两大类。水解酶可以破坏药物使之失效，如β-内酰胺酶可水解青霉素、头孢霉素而使药物失效。钝化酶又称为合成酶，它们多数是革兰氏阴性菌所产生的氨基糖苷类抗生素的钝化酶，该酶可修饰抗生素分子中一些保持抗菌活性所必须的基因，使其与作用靶位核糖体的亲和力大为降低，从而失去抑制细菌蛋白质合成的作用。

3.2 改变抗生素作用靶位结构 抗生素通过作用于特异性的必要的细胞组成部分抑制细菌生长繁殖。此组成部分的变化可阻止药物与其结合而发生作用，因而使细菌产生耐药性。

3.3 改变细菌细胞壁的通透性 革兰阴性细菌为外膜通透屏障所包围，后者由蛋白、脂多糖及磷脂等构成。外膜通透屏障和药物主动外排泵发挥协同作用，介导了细菌的天然耐药性。因为它们可以减低到达药物作用靶位的药物量。

3.4 通过主动外排作用，将药物排出细菌体外 据赵明秋(1)等引用国外的研究成果，大肠杆菌、绿脓杆菌及金黄色葡萄球菌都存在多种抗生素耐药性有关的主动外排泵系统。细菌药物外排泵是较晚为人们所认识的重要耐药机制。

3.5 细菌形成代谢拮抗剂与药物争夺靶酶 据孙瑞元(4)，细菌可通过代谢拮抗剂产量的增加，来抑制抗菌药物的作用，产生耐药性。如金黄色葡萄球菌与磺胺类药物进行多次接触后，对氨苯甲酸产量大大增加，甚至是原敏感菌的20～100倍，后者与磺胺药竞争二氢叶酸合成酶，使磺胺药的作用下降甚至消失。

4 动物源性细菌耐药性防治措施

4.1 准确对症下药 搞清病因，及时确诊，建议通过药敏试验选用高敏高效的药物进行治疗，同时根据病情变化，辨因施治，对症下药，及时调整更换治疗措施。

4.2 保证用药疗程 用药疗程应根据畜禽疾病的具体情况而定，疗程一定要充足。对某些急性传染病、寄生虫病或某些顽固性疾病，一般3～5d为一个疗程，在症状消失后再巩固用药1～2d，以彻底治愈。要严格按照合理的疗程用药，不要初见疗效就停药，避免疾病复发后又后续用药。

4.3 合理联合用药 对于单一使用一种药物已经不能控制的混合感染性疾病，可合理采取多种药物联合使用，也可轮换用药。例如，β-内酰胺类抗生素易被致病菌所产生的β-内酰胺酶水解，从而降低疗效或失活。解决此类抗生素耐药性的途径之一是通过与β-内酰胺酶抑制剂组方，阻断β-内酰胺酶与抗生素之间的作用，从而提高其临床疗效，间接控制耐药性。但在联合用药时要特别注意药物的拮抗作用、理化性质、药物动力学和药效学之间的相互作用与配伍禁忌。

4.4 科学使用抗菌素 正确而科学地选用抗菌药物是避免产生耐药性的重要保证。多数抗菌药物仅对有限范围的致病微生物有效，而对真菌和病毒无效。临床应用时应严格掌握适应症，制定合理的给药方案，选择最合适最有效的抗菌药物，分期分批地交替使用。同时规范养殖户对抗生素等药物的使用，严格遵守使用期限及停药期。有些抗生素较容易使病原菌获得耐药性而失去应有效能，对这类抗生素连续使用的时间不宜过长。

4.5 药量由大渐小 当用药量不足或疗程过短时细菌对磺胺类药物易产生耐药性，以葡萄球菌较为多见，其次是链球菌、肺炎球菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、巴氏杆菌等。因此，在使用磺胺类药物时，首次用药剂量要加倍使用，并在疗程内坚持由大渐小持续使用常规药。

4.6 正确选择药物添加剂品种 我国对作为饲料药物添加剂的兽药品种及使用的规定中，将这些药物分为三大类：抗球虫类、驱虫类和抑菌类，这三类抗微生物的活性有较大差别，对动物机体的生理作用也不尽相同，在使用时应根据实际情况区别使用。注意应用对象及其生长阶段，严格遵守兽药使用指南和饲料添加用抗生素的药品说明或其使用规定，严格执行规定的使用量与范围，慎用人畜共用或与医用同源的药物饲料添加剂，减少抗生素滥用现象。

4.7 减少应激因素、加强辅助疗法 患病畜禽机体的抵抗力在一定程度上受到神经、体液和内分泌的调节，在气候剧变(过冷或过热)、湿度过大、光照过强、通风不良、转群、注射防疫、等各种应激因素的影响下，会导致机体正常的生理机能严重紊乱，使机体体质下降，抵抗力降低，耐药性就会随之产生。因此，采取优化措施，减少应激因素，同时加强饲养管理，净化、消毒圈舍，为患病畜禽创造一个良好的治疗和保健环境，配合使用祛痰、利尿、健胃、护肝等药物，以增强机体抵抗力、免疫力，提高药物疗效，就能达到良好的治疗效果。

4.8 大胆使用新兽药 患病畜禽一旦产生耐药性或久治不愈或反复发生的疾病，应考虑放弃原先的治疗方法，大胆选用从未使用过的药物或临床使用较少的药物进行治疗，从而达到药到病除的目的。

5 小结

细菌耐药性是一个多因素问题，控制细菌耐药性需要社会各阶层的共同参与。从各种报道中可以看到，遏制细菌耐药性需要考虑到立法和监督、合理使用抗生素、预防和控制、细菌耐药性监测、宣传和教育、新疫苗和抗生素的研发等多个方面，涉及的层面包括政府、监管机构、兽药、饲料企业、养殖户、兽医等等。笔者认为只要通过科研、管理和从业人员团结合作起来，以控制细菌耐药性的产生、传播和蔓延为共同目的，就一定能找到控制细菌耐药性最有效的途径。

参考文献

[1] 赵明秋, 沈海燕, 潘文等. 细菌耐药性产生的原因、机制及防治措施[J]. 中国畜牧兽医, 2011, 38(5): 177-181.

[2] 余丹阳, 刘又宁. 不同国家、地区细菌耐药性差别与抗感染治疗对策[J]. 中华医学杂志, 2004, 84(22): 1916-1918.

[3] 王瑞兰. 细菌耐药性产生的原因及对细菌耐药性应采取的对策[J].现代中西医结合杂志, 2006, (15): 2077-2078.

[4] 孙瑞元. 药理学[M]. 北京: 人民军医出版社, 2001: 268.

收稿日期：（2016–01–05）

*通讯作者

中图分类号：S852.61

文献标识码：A

文章编号：1007-1733(2016)03-0052-02