近平滑念珠菌的流行病学及致病机制的研究进展

刘焱斌，吕晓菊

(四川大学华西医院感染性疾病中心，四川 成都 610041)

近平滑念珠菌的流行病学及致病机制的研究进展

刘焱斌，吕晓菊

(四川大学华西医院感染性疾病中心，四川 成都 610041)

近平滑念珠菌是一种重要的人类致病性真菌，近年来发病率逐年增加。其致病机制与多种因素有关，包括粘附力、生物膜形成和水解酶等。其中水解酶是最重要的毒力因子之一，在其入侵宿主过程中起关键作用。对真菌的诊断和治疗也有重要引领价值。为此我们综述了近平滑念珠菌的流行病学和致病机制的研究进展。

近平滑念珠菌；流行病学；致病机制；研究进展

自上世纪80年代开始，随着皮质激素和抗细菌药物的广泛应用，真菌已逐渐成为住院患者，尤其是免疫低下患者感染的重要病原体之一[1]。而进入二十一世纪以来，伴随人类生命的延长，基础疾病增多，器官移植和医疗生命支持技术的发展，无论中国或是世界上真菌血流感染发生率明显增高[2，3]。2001年国际性的耐药监测网SENTRY总结了连续7年的资料发现念珠菌血流感染已占医院获得性血流感染中的第4位[4]。这些真菌血流感染中约20%未得到及时治疗，总病死率超过50%[4～6]。

曾经，白念珠菌约占整个念珠菌感染病患分离率的70%～80%[7～9]。然而近十年来光滑念珠菌、近平滑念珠菌和热带念珠菌等非白念珠菌在临床分离率逐渐增多[9，10]。目前，在拉美、加拿大、欧洲和亚太的部分地区，近平滑念珠菌目前已经成为第二或第三常见的侵袭性致病念珠菌[1，2，11]。国内的报道发现近平滑念珠菌血症的发病率也呈上升趋势[12～14]，有研究一家医院四年间临床深部真菌感染率由8.0%升至13.4%，虽然白念珠菌仍是引起临床感染的主要真菌，但其构成比下降，而近平滑念珠菌的构成比四年间增加了6.7%，成为临床深部真菌感染的第二位病原菌[15]。而来自2012年中国医院侵袭性真菌监测网(CHIF-NET)中的数据也支持这种观点，数据显示近平滑念珠菌占念珠菌总数的18.4%，仅次于白念珠菌位居第二位[16]。近平滑念珠菌在临床分离率的逐渐增多，引起了人们对它的重视。针对近平滑念珠菌的病原学、流行病学、致病机理的研究逐渐增多。本文拟对其进行综述。

1 病原学

最早，近平滑念珠菌是由Ashford在1928年从波多黎各一位腹泻病人的粪便中分离到的。在沙保培养基上生长为白色，奶油样菌落，表面光滑或皱缩；镜下细胞呈类圆形或圆柱形[17]。近平滑念珠菌只以酵母样细胞和假菌丝两种形态存在，而不似白念珠菌那样在玉米-吐温培养基上形成真性菌丝。新近的研究表明，假菌丝的形成与以瓜氨酸为代表的一系列特殊的氨基酸相关，这些氨基酸除了可引起细胞结构改变外，与生物膜的形成也有一定关系[18]。Laffey等发现近平滑念珠菌菌落如由酵母样细胞组成则外观为光滑或呈火山口样，而由假菌丝组成的菌落则外观为皱缩或呈同心圆型[19]。

因为在形态学上多数念珠菌属真菌之间并无明显特异性，为了鉴定念珠菌属真菌到菌种，通常要借助特殊培养基或生化反应检测等表型方法。可作念珠菌初步鉴定的有科玛嘉显色培养基(CHROMagar Candida)，它可初步区分一些临床常见的致病念珠菌[20]。而VITEK酵母菌鉴定系统和API20C AUX系统生化鉴定是目前实验室最为常用的鉴定真菌种属的方法，可通过一系列生化反应鉴定真菌。因此，临床主要依靠其对近平滑念珠菌进行鉴定。

2005年以前，学术界针对近平滑念珠菌进行基因分型研究认为其包含了3种不同基因型(Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ型)，它们被共同称为近平滑念珠菌复合体(Candida parapsilosis complex)或广义的近平滑念珠菌(Candida parapsilosissensulato)[21～23]。直到2005年Tavanti等根据多位点测序分型研究的结果，发现这三种基因型的近平滑念珠菌完全可以被分为三个独立的菌种，它们将Ⅱ和Ⅲ型菌株分别命名为Candida orthopsilosis(拟平滑念珠菌)和Candida metapsilosis(似平滑念珠菌)，保留Candida parapsilosissensustricto(狭义的近平滑念珠菌)用来指代原来的Ⅰ型菌株[24]。虽然三种近平滑念珠菌基因型不同，但生物学表型特征近乎一致，常规形态学和生化学难以鉴别，必须依靠分子生物学手段区分。

2 流行病学

近平滑念珠菌在自然界呈现广泛分布。不仅在植物、土壤、海水中可以分离到，还可在健康的人和其他哺乳动物的黏膜表面、皮肤以及指甲中发现[25～27]。故而最初人们认为近平滑念珠菌可能仅仅是一种环境真菌而并不致病。但随着临床病例的逐渐增多，对这种真菌的认识也得到了改变。

在医院环境中，近平滑念珠菌是一种比较独特的念珠菌属的物种，与白念珠菌常从人类黏膜中分离出来不同，身体皮肤表面是近平滑念珠菌做主要的分离部位。这可能也是近平滑念珠菌容易机会性自身感染的原因，同时，借由医疗相关人员的手部皮肤接触，近平滑念珠菌也可进行院内局部传播。它会引起基础免疫低下的住院患者出现高感染率和死亡率[28]。

近平滑念珠菌在世界上分布范围广阔。如前所述，虽然白念珠菌仍是临床上感染比例最多的念珠菌，但以近平滑念珠菌为代表的非白念珠菌的流行在近年来呈增多趋势。无论是北美、南美、欧洲，抑或是亚太、南非，全球的近平滑念珠菌临床分离率都在增多[29]。另一项全球性研究ARTEMIS念珠菌监测项目组统计了2005年前8年多的监测数据，分析了全球134家医学中心分离的196508株念珠菌。发现虽然在全部无菌部位分离的念珠菌中近平滑念珠菌总体分离率占6.1%，低于非白念中的光滑念珠菌(11.1%)和热带念珠菌(6.9%)，但近平滑念珠菌感染的发病率从2001年前的4.8%升至2001年后的6.6%，上升趋势明显[30]。

从近平滑念珠菌的分离部位来源看，血液都是近平滑念珠菌最常见的感染部位。一项美国的研究中统计了短时间多所医院发生840例深部真菌感染，其中73.2%为白念珠菌所引起，近平滑念珠菌的感染只占4.2%。但从血或诸如静脉导管等体内植入物中近平滑念珠菌的分离率高达34.3%，远高于同样来源的白念珠菌阳性率(8.5%)[31]。郭鹏豪等统计了3年间无菌体液中分离的475株念珠菌，发现在血液分离菌株中，近平滑念珠菌分离率达22%，仅次于白念珠菌(32%)[32]。郭靓等报道华西医院2010年血液真菌分离共101株的情况下，近平滑念珠菌共有36株，甚至已超过白念珠菌25株的分离株数[33]。无论国内或国外的研究，近平滑念珠菌血液分离率都高于其他非白念珠菌。除了血液分离率明显增高外，在腹水、关节液、尿液、脑脊液等全身各种无菌体液中都有分离得到近平滑念珠菌的报道，这与念珠菌属真菌的共同表现基本一致。但与白念珠菌易在呼吸道中发现不同，几乎很难见到自呼吸道分离近平滑念珠菌的报道，仅有涉及的报道也都是进行了气管切开或插管的病患，而且报道菌株数极少[34，35]。这可能体现了近平滑念珠菌的一些独特的生物适应性，值得进一步研究探讨。

另外从感染人群分析来看，近平滑念珠菌是低体重新生儿的最常见血流感染病原体[36]。有人曾考虑是否为母体阴道有近平滑念珠菌定植造成了垂直感染，但经研究发现，近平滑念珠菌在阴道中很少被发现，应不是新生儿主要的感染源[37]。分析显示由于新生儿皮肤黏膜和胃肠道保护屏障不完善且极易损，造成近平滑念珠菌极易定植，另外中心静脉置管和气管插管，以及抗生素使用可能才是新生儿易患近平滑念珠菌血症的主要因素[34]。其次，由于近平滑念珠菌在高脂营养液中具有较好生长能力和对置入性导管等医疗装置的易亲和力，临床上也常见于导管相关感染或进行静脉高营养的患者[38，39]。另外，免疫力低下人群，尤其是HIV感染者、器官移植后病人，以及腹腔手术患者也是近平滑念珠菌血症的高危群体。欧洲一项观察性研究认为：导管植入(97%)、广谱抗生素应用(91%)、全胃肠外营养(54%)、腹部手术(46%)、糖皮质激素使用(38%)、肿瘤(27%)、器官移植(16%)、粒细胞缺乏(12%)和既往念珠菌定植(11%)是近平滑念珠菌感染的高危因素[40]。

3 菌株毒力

针对近平滑念珠菌的毒力研究较少，现有的许多研究都是基于以前对白念珠菌毒力的了解所进行的。目前所知近平滑念珠菌明确的致病毒力主要包括粘附宿主细胞、生物膜的形成和分泌胞外水解酶。

3.1 粘附性 近平滑念珠菌的定植与感染取决于其粘附宿主细胞组织，尤其是黏膜上皮的能力。另外对于一些医疗设备表面的粘附对生物膜的形成也至关重要，因为粘附可促进真菌对相邻宿主细胞的破坏。而念珠菌表面的疏水性分子可能与近平滑念珠菌的这种粘附性相关[41]。另外近平滑念珠菌可产生黏液质以帮助其固定于塑料制导管上[42]。

3.2 生物膜的形成 生物膜是一种附着于组织表面、由其自身产生的细胞外多聚基质包裹的有结构的菌细胞群体，由胞外基质以及被其粘连的菌细胞构成，是念珠菌的一种普遍生存现象[43]。与白念珠菌由细胞和真性菌丝形成双层生物膜不同，近平滑念珠菌的生物膜结构较为简单，主要包括假菌丝形态的菌体和少量基质[44]。其中假菌丝状态比酵母状态的菌体更具侵袭性[19]。在近平滑念珠菌粘附组织或医疗设备后，均可导致生物膜形成。这种生物膜形成可发生在包括中央和外周静脉导管、血液透析和腹膜透析导管、心脏内的导管或瓣膜设备和假肢关节等多种医疗设备中[45]。值得注意的是，近平滑念珠菌在医疗设备病人使用前即可通过相关人员的手粘附到医疗设备上，从而形成生物膜，这与院内感染的发生有着密不可分的关系[26]。

生物膜形成是近平滑念珠菌最重要的毒力因子之一。能否具有生物膜形成能力也与临床患者死亡率相关，一项意大利的研究发现有生物膜形成能力的近平滑念珠菌致死率71.4%，而生物膜形成能力缺乏者死亡率仅28%[46]。在不同部位分离的近平滑念珠菌，其产生物膜的能力也有不同。既往统计发现血液分离株的产生物膜能力最强，约86%[47]。有学者进一步研究对与生物膜生成相关的脂肪酶基因选择性敲除，发现这种突变株的产膜能力和致病力均显著性的下降[48]。

另外，由于生物膜对药物穿透性的抵抗，也可引起抗真菌药物的耐药，也有非常多的研究证实了这一点[49]。它可以降低唑类或两性霉素B的抗菌效力。但也有研究发现棘白菌素和脂质体两性霉素B可抑制生物膜的代谢活性[43，50]。

法尼醇作为一种抑制细胞信号传导的药物可抑制生物膜的形成。对于近平滑念珠菌，法尼醇也有这种作用。有相关实验发现在聚苯乙烯制品上涂抹法尼醇后会抑制近平滑念珠菌生物膜形成，但如在生物膜形成后再行使用，则不具备此种作用[19]。因此群体信号传导在生物膜形成中的作用是值得进一步研究的领域。在治疗医疗植入物相关感染时，一个基本的原则是去除被真菌附着的异物。如果这些研究能进一步证实并发现一些安全有效的药物，并在临床使用。则有希望能够使得今后对导管相关性感染、关节或瓣膜置换术后感染治疗时，减少使用具有风险的手术介入的机会。

3.3 胞外分泌的水解酶 近年来对真菌胞外分泌水解酶的研究也越来越多，这有助于了解真菌的致病特点，并对相应水解酶设计潜在的针对性药物治疗感染。这些胞外水解酶主要包括分泌性天门冬氨酸蛋白酶(Saps)、磷脂酶和脂酶等。

3.3.1 蛋白酶 分泌性天门冬氨酸蛋白酶时念珠菌重要的毒力因子，蛋白酶可破坏宿主黏膜，并降解一些重要的免疫防御蛋白质，比如免疫球蛋白G、α-2巨球蛋白、补体、胶原蛋白和纤连蛋白等。这种酶的作用可保证真菌在宿主组织中的存活并促进其侵袭能力[51，52]。

与白念珠菌相比，近平滑念珠菌蛋白酶的毒力相对较弱[53]。目前在近平滑念珠菌种共发现3种蛋白酶，分别命名为Sapp1p～Sapp3p。然而除Sapp1p的蛋白质结构构建成功，后两种酶的结构功能都尚待研究[54，55]。对于不同分离来源的近平滑念珠菌菌株所产蛋白酶的活性变化也很大，原因也不完全清楚。多数研究发现似乎从皮肤或阴道分离的近平滑念珠菌都表现出强于血液来源的菌株[25，56]。在动物实验中也发现在大鼠阴道感染模型中，血液分离株在感染后1～2周即被清除，而皮肤分离株却能持续存在[57]。因此，可能在近平滑念珠菌血流感染中蛋白酶所起的作用没有在局部皮肤粘膜感染中所起的作用大。另外，巴西念珠菌尿路感染的分析中4株近平滑念珠菌均检测到了蛋白酶活性[58]。

为了了解其抗真菌作用，曾有研究使用蛋白酶抑制剂进行试验。在抗HIV病毒的蛋白酶抑制剂药物—利托那韦、奈韦拉平、茚地那韦和沙奎那韦中，仅观察到利托那韦和沙奎那韦能影响Sapp1p的活性[51]。另外，胃蛋白酶抑制剂同样可抑制蛋白酶活性，在实验中发现它也可以阻断白念珠菌和近平滑念珠菌对黏膜初始的穿透作用。在皮肤感染模型中应用胃蛋白酶抑制剂确实减少了组织的破坏[59，60]。因此，蛋白酶很可能是将来抗念珠菌药物的一个潜在靶点。

3.3.2 磷脂酶 磷脂酶是一种可以水解甘油磷脂的酶，它作用于磷脂分子内部的不同酯键，形成不同的产物。真菌的磷脂酶在感染中的作用目前并不完全了解，但比较明确的是这种酶会参与到病原体入侵宿主细胞膜的过程中[61，62]。

在对于白念珠菌的磷脂酶相关研究中，发现该酶可帮助粘附上皮细胞，渗透宿主细胞，侵入重建人类口腔上皮，控制细胞信号的传导等[63～65]。然而近平滑念珠菌中是否具有这些作用还不清楚。有部分文献在对临床分离的近平滑念珠菌毒力研究中，发现磷脂酶活性达到51%[61]，但有些研究却发现其似乎完全不产磷脂酶[62]。这有可能是样本量过少，或者是菌株临床分离部位不同所致，但对此学术界仍有争议。例如，大家普遍认为深部和浅部近平滑念珠菌分离株之间相比磷脂酶阳性率有所不同，但有的研究观察到血液分离株产酶率高[66]，而另外的观察到表浅菌株更易产磷脂酶[64]。因此，还需进一步大样本、多部位分离株的系统研究分析才能确定。

3.3.3 脂肪酶 脂肪酶同时参与催化水解和合成甘油三酯，在高温和有机溶剂中有高稳定性，高选择性，同时能抵抗蛋白酶的水解作用[67]。对于白念珠菌的研究发现脂肪酶作用包括消化脂类物质为真菌生长获取营养，粘附宿主细胞组织，与其他酶(如磷脂酶)协同作用，对宿主免疫炎症反应的启动加以阻断并通过溶解竞争菌群达到自我防御目的，甚至能影响宿主巨噬细胞的吞噬作用[65，68]。目前为止，在诸如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等多种细菌，和马拉色菌、白念珠菌等数种真菌中都发现脂酶的分泌和作用。对于白念珠菌，发现了10种脂酶，而针对近平滑念珠菌的研究目前仅发现两种脂酶并定位了其基因(CpLIP1 and CpLIP2)。在对这两种脂肪酶的研究中，发现脂肪酶抑制剂的加入可以减轻近平滑念珠菌对重建人体组织的损伤[59]。如果将此基因敲除后形成变异株，它们所形成的生物膜明显变薄，结构组织变得稀松，而且在高脂培养基中的生长不良，同时也更易被巨噬细胞识别和吞噬。无论是在重建人体组织或是小鼠腹腔感染模型中都远远比不上野生株的破坏性[48]。由于近平滑念珠菌的感染常发生于低体重新生儿，以及同样使用静脉高营养的成人患者，这些研究发现可能会给相关的感染治疗提供一个新的方向。而脂肪酶抑制剂作为一个新的药物开发方向也会得到重视。

3.3.4 其他水解酶(溶血酶) 在研究白念珠菌时，发现其可分泌溶血酶分解血红蛋白获取铁的能力，对宿主而言，此溶血因子是毒性因子[69，70]。但对于近平滑念珠菌溶血酶的研究非常少见，而且仅有的文献对其是否能产溶血酶的结论也完全相反。Mohd及Luo等的研究认为近平滑念珠菌不产溶血酶[69，71]，而Bonassoli等的研究发现在健康医务人员和非医疗人员手部皮肤分离的近平滑念珠菌溶血酶产酶率分别为61.5%和34.6%[72]。因此，还需进一步扩大样本的研究来了解近平滑念珠菌是否产溶血酶，以及探索溶血酶在真菌感染中除获得营养外对疾病的播散等是否存在促进作用等。

综上，世界范围内以近平滑念珠菌为代表的非白念珠菌在临床上已呈现逐渐增多趋势。随着医疗技术的进步和人类生命的延长，近平滑念珠菌感染的发病率可能会继续上升。尤其是新生儿群体和医院环境中，有着更多适应近平滑念珠菌生长和传播的条件。对于近平滑念珠菌病原体的研究和致病机制的探索都在不断进展中。目前的研究发现了近平滑念珠菌的许多生物特性与念珠菌中的代表—白念珠菌非常相似，拥有类似的流行病学特点和毒力因子。但也有诸如菌体形态、生物膜结构和毒力因子等许多不同，甚至本身近平滑念珠菌就包含了三种不同的菌种。相信未来更多更深入的研究会使人们更加了解近平滑念珠菌的各种特性，在临床上对近平滑念珠菌的诊断、治疗以及预防等方面会取得更大的突破。

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Research progress in epidemiology and pathogenic mechanism of Candida parapsilosis

LIU Yan-bin，LV Xiao-ju

(Center of Infectious Diseases，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China)

LVXiao-ju

Candida parapsilosis is a kind of important human pathogenic fungi.In recent years，the incidence increased year by year.Its pathogenicity is related to various factors including adhesion，biofilm，hydrolytic enzymes and so on.Among all these factors，hydrolytic enzymes are the most important virulent factor which plays a vital role in intruding into the host.It also has an important value for diagnosis and treatment of the fungus.Here，we reviewed the updated studies in epidemiology and pathogenicity of Candia parapsilosis.

Candida parapsilosis； Epidemiology； Pathogenicity； Research progress

吕晓菊，女，博士，主任医师，教授，博(硕)士研究生导师。卫计委合理用药专委会抗菌药物学组委员，中国医药教育协会感染病分会常务理事，中国药学会抗生素专委会委员，四川省学术与技术带头人，四川省医学会感染病分会副主任委员。研究方向：感染性疾病基础与临床。

R519

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1672-6170(2016)02-0033-06

2016-01-17)