抗菌药物药物代谢动力学/药效学的临床应用

郭蓓宁

(复旦大学附属华山医院抗生素研究所，上海 200040)

抗菌药物药物代谢动力学/药效学的临床应用

郭蓓宁

(复旦大学附属华山医院抗生素研究所，上海 200040)

不恰当的抗菌药物选择和不合理的给药方案是导致耐药发生和临床治疗失败的两大主要因素，通过提高抗生素合理应用可能减少或逆转细菌耐药性的发展，保持现有药物的抗菌活性。随着对药物代谢动力学(PK)/药效学(PD)技术的不断开发，抗菌药物PK/PD在临床给药方案制定、优化和个体化给药，以及提高临床疗效减少耐药方面的作用正日益显现，采用PK/PD原理指导临床抗菌治疗给药方案的制定和优化，对于提高临床疗效、减少不良反应和防止耐药发生具有重要意义。

抗菌药物；PK/PD；临床应用

抗菌药物是临床最为常用的一类药物，按金额计，抗菌药物占医院使用药物的20%。抗菌药物的过度应用甚至滥用是全球性问题，造成细菌耐药性上升及严重的不良反应。2015年3月由奥巴马签发，美国公布了抗击耐药细菌国家行动计划，大大增加研究经费的投入，在5项具体措施中的第一项即为提高抗菌药物的合理应用水平，减缓细菌耐药性。药物代谢动力学(pharmacokinetics，PK)/ 药效学(pharmacodynamics，PD)研究可将药物浓度与时间、抗菌作用结合起来，阐明抗菌药物在特定剂量或给药方案下血液或组织浓度抑菌或杀菌效果的时间过程，因此，基于PK/PD原理制定的抗菌治疗给药方案，可使抗菌药物在人体内达到最大杀菌活性和最佳临床疗效和安全性，减少细菌耐药性的发生和发展。目前，抗菌药物PK/PD技术已应用于指导抗菌新药临床试验中给药方案的确定、上市后优化、药敏折点的制定及再评价，以及指导临床抗菌治疗给药方案优化，本文重点介绍抗菌药物PK/PD的临床应用。

1 抗菌药物PK/PD的概念

PK主要研究机体对药物作用的动态变化，如药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄连续变化的过程，这个过程可用血液、感染部位体液或组织中的药物浓度-时间曲线定量地表现出来； PD)主要研究药物对机体的作用，反映药物的生物学效应和临床疗效。将PK和PD两者结合起来可用于探讨浓度-时间-效应三者之间的关系，能够更全面和准确地预测和描述一定的给药方案下药物的效应随时间变化的规律。抗菌药物PK/PD研究则探讨药物浓度、时间与抗菌作用三者关系，阐明抗菌药物在特定剂量或给药方案下血液或组织中药物浓度抑菌或杀菌效果的时间过程，因此有效的抗菌治疗方案需基于PK和PD相结合的原则制定，两者缺一不可。只有将PK与PD结合起来，才能将抗菌治疗的三个方面：患者、病原菌和药物的相互作用综合起来考虑。

与临床疗效或防止耐药发生密切相关的PK/PD参数主要有三个：① T>MIC，即血药浓度大于最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration，MIC)的时间；②Cmax/MIC，即抗菌药物血药峰浓度(Cmax)与MIC的比值；③ AUC/MIC，即药时曲线下面积(AUC)与MIC的比值。

2 抗菌药物PK/PD分类

根据PK/PD原理，依据抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，可将抗菌药物分为浓度依赖性(concentration-dependent)药物和时间依赖性(time-dependent)药物，再结合抗生素后效应(post antibiotic effect，PAE)的长短可以分为以下三类：①浓度依赖性抗菌药物：杀菌效果与其药物浓度相关，浓度越高，则杀菌效果愈强，而与作用时间关系不密切。主要PK/PD参数为药物或游离(f)药物的血药峰浓度(Cmax或fCmax)与MIC的比值(Cmax/MIC或fCmax/MIC)以及药时曲线下面积(AUC0-24或fAUC0-24)与MIC的比值(AUC0-24/MIC或fAUC0-24/MIC)，其中游离药物是在血液或者组织中真正发挥效应的这部分药物，对于血浆蛋白结合率高的药物，常常采用游离药物的PK/PD参数来预测或评价临床疗效。此类药物往往有较长的PAE，代表药物为氨基糖苷类和喹诺酮类，可以通过提高浓度的方法提高疗效，一般采用一日一次给药。②时间依赖性抗菌药物：药物浓度在对病原菌的MIC的4～5倍时杀菌效果与浓度相关，但超过该浓度范围后，杀菌速率达饱和状态，其杀菌效果与药物浓度大于病原菌MIC的时间有关。此类抗菌药中某些抗菌药无或有短PAE，主要PK/PD参数为药物或游离药物浓度高于MIC的时间占给药间期的百分比(%T>MIC或%fT>MIC)，代表药物如β-内酰胺类的青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、单酰胺类等，对于这些半衰期短的药物可以通过提高T>MIC占给药间期的比例来提高临床疗效。③另一类抗菌药物亦属时间依赖性药物，且具有较长的PAE，主要PK/PD参数为AUC0-24/MIC或fAUC0-24/MIC，如糖肽类、替加环素、利奈唑胺、阿奇霉素、唑类抗真菌药物等，给药间隔可适当延长，也可通过增加剂量来提高AUC0-24/MIC。

3 抗菌药物PK/PD的临床应用

3.1 指导临床给药方案优化 很大一部分的耐药性问题与药物不合理使用有关，抗菌药物品种的不恰当选择、不合理的给药方案是导致耐药发生和临床治疗失败的两大主要因素[1]，通过提高抗生素合理应用可能减少或逆转细菌耐药性的发展，保持现有药物的抗菌活性。另一方面，临床上相同的给药方案的疗效往往不同，甚至出现部分治疗失败的病例，其中相同药物剂量在不同的患者的感染部位的药物浓度差异大是重要的原因之一。我国的《抗菌药物临床应用指导原则》(2015版)指出：除了尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物，还应当综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌治疗方案，根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况及抗菌药物药效学和药动学证据制订抗菌治疗方案，包括抗菌药物的选用品种、剂量、给药次数、给药途径、疗程及联合用药等，正是由于患者不同的生理、病理情况会改变抗菌药物的药动学，从而最终影响抗菌药物的临床疗效，基于PK/PD原理而提出的。因此，采用PK/PD原理指导临床抗菌治疗给药方案的制定和优化，对于提高临床疗效、减少不良反应和防止耐药发生具有重要意义。

在临床诊断明确后，医师可能面临不同的患者群体，尤其是重症感染、老年、儿童、肥胖患者等特殊人群，而目前大部分抗菌给药方案往往不是针对这些人群制定的，研究发现重症感染患者中就有相当比例的药物暴露量不达标的情况[2，3]。重症感染患者由于以下病理生理的改变，如心输出量、药物组织穿透性的改变、肝肾等器官功能不全、全身毛细血管通透性的增加、低蛋白血症以及体外循环装置的使用，往往导致抗菌药物主要是亲水性药物在重症感染患者中的体内过程(药动学)的变异很大，也就是不同的患者使用同一剂量后药物的血液或组织中药物浓度差异大，主要表现为由于急性肾功能衰竭、肝功能衰竭使得药物清除减少导致药物浓度的升高，另外，药物表观分布容积的增大、血浆蛋白结合率的降低、系统性炎症反应综合症所致药物经肾清除速率加快、全身毛细血管通透性的增加、以及静脉补液、持续性肾脏替代治疗或强心剂的使用导致亲水性抗菌药物的血药浓度降低，多种情况并存往往使得临床医师很难判断重症感染患者的血药浓度是否会处于有效治疗浓度范围内[4]。另一方面，由于医院环境中抗菌药物的广泛使用从重症感染患者体内分离的致病菌往往存在敏感性下降的情况[5]。

因此，针对重症感染患者，按照常规给药方案治疗，达到PK/PD目标靶值的达标概率(PTA)往往较低，也就是给药剂量或者给药方案无效。而利用PK/PD技术则可通过小样本的重症感染患者药动学特征构建大样本群体药动学模型，再通过蒙特卡罗模拟(monte carlo simulation，MCS)方法筛选出可达临床或微生物疗效目标靶值的最优给药方案，提供临床应用。在这部分患者人群中开展的给药方案优化或者疗效评价研究结果对提高临床疗效，尤其是β-内酰胺类抗生素治疗耐药菌重症感染贡献很大，通过提高剂量、缩短给药间隔、延长静脉滴注时间(滴注时间延长至3～4小时，占给药间期的40-50%)甚至24小时持续滴注的措施大大提高了治疗的成功率[6，7]。而对于氨基糖苷类药物从一天三次给药改为日剂量一次给予的方式转变，氟喹诺酮类、万古霉素、利奈唑胺、多粘菌素等药物的给药方案优化均是基于PK/PD技术的应用。

3.2 感染部位的PK/PD研究 一般而言，感染组织中PK/PD分析结果与临床疗效结果相关性最好，但多数情况下难以获得组织PK数据，通常以血液循环PK数据来代替组织PK数据。考虑到细菌性感染常发生在细胞外液，抗菌药在细胞外液的游离浓度一般与血液循环中的游离浓度具一致性，因而用抗菌药物在血浆的PK参数反映其在感染病灶组织中的暴露量和维持时间是可行的。但对于肺部组织、中枢神经(脑脊液)、骨骼和皮肤组织等，组织浓度和血浆浓度会存在显著差异，如，抗菌药物在组织和体液中的浓度可能显著高于或低于血浆浓度，大部分抗菌药物脑组织与血液中的的药物暴露量比值在0.01～1之间，采用血液PK/PD参数就可能高估中枢神经系统感染的疗效[8，9]。此外，对于主要经过胆道、肾脏排泄的药物，其在胆汁或尿液的浓度也可能明显超过血浆浓度，在此种情况下，应以组织的PK参数对给药方案进行评价。

3.3 个体化给药 抗菌药物的PK/PD技术可应用于个体化给药，个体化给药的目的在于在临床常规剂量的基础上，根据患者的特定生理病理特点以及药物的药动学特性进行个性化给药方案调整，以达到最优的药物体内暴露量从而提高抗菌药物的临床疗效、减少不良反应和耐药的发生。

目前有两种个体化给药剂量的计算方法，一种是采用剂量列线图的方法来获得患者的日剂量，另一种则采用个体化剂量优化软件计算患者的最优给药方案。第一种方法是首先找到某一药物的清除率与肌酐清除率之间的线性关系，再将药物静滴速率、药物清除率及目标血药浓度三者间建立数学方程，最终建立患者特定目标稳态血药浓度下日剂量与肌酐清除率线性关系的剂量列线图，在确定目标血药浓度后可以依据患者的肌酐清除率通过查找剂量列线图获得日剂量[10，11]。第二种方法则是将治疗药物浓度监测(TDM)与剂量优化相结合，用于指导临床医师给药方案的调整。首先通过TDM获得患者第一剂用药后的血药浓度，然后将患者的性别、年龄、体重、肌酐清除率等信息以及血药浓度、患者给药方案等一起输入计算机软件，经特定的剂量优化程序(如贝叶斯非参数方法个体化剂量优化软件BestDose、RightDose)计算后预测此患者的连续多剂给药后的血药浓度，然后依据设定的PK/PD目标靶值或目标浓度，计算得到此患者的最优给药方案或剂量，供临床医师调整[12～14]。

这两种方法都需要收集特定患者群体的血药浓度监测结果、生理、病理信息，分别建立剂量列线图或群体药动学模型，然后依据某一患者的信息获得个体化的给药剂量，前者临床医师可按图索骥，直接看图就能找到需要给药的剂量，操作相对简单，但需要获得患者的稳态血药浓度数据，在氨基糖苷类药物和万古霉素应用较多，缺点是很少有针对重症患者的列线图，需要临床医师依据经验推算；后者需要特定的软件，国外开发了BestDose、DoseMe等一系列基于PK/PD模型的剂量优化软件，大部分为免费软件，并安装于智能手机或者ICU患者床旁计算机终端中，此方法更精确，一般在第一剂用药后就监测血药浓度，需要在数小时内获得患者用药后的血药浓度、药敏结果，并马上输入软件，计算下一给药剂量，反馈和调整更快更及时[15]。

哌拉西林/他唑巴坦、美罗培南等为重症监护病房(ICU)治疗重症耐药菌感染的常用β-内酰胺类抗生素，而重症感染患者由于病理生理的众多改变，往往导致β-内酰胺类抗生素在重症感染患者中的体内过程(药动学)的变异很大[16]。目前国外临床上开展TDM的抗菌药物主要有氨基糖苷类药物庆大霉素、阿米卡星、奈替米星，糖肽类药物万古霉素和抗真菌药物伏立康唑，并且对于提高临床疗效起到了积极作用，而β-内酰胺类抗生素并未列入常规监测之中。对于常规剂量不能达到PK/PD靶值疗效不佳的患者，临床上可以采用延长滴注时间的方法使得f%T>MIC达到目标靶值之上从而提高药物的抗菌疗效[17，18]，但是在重症感染患者中即使24 h持续静滴也还有20%比例的患者不能达到靶值[6]，往往与重症感染患者对美罗培南等β-内酰胺类抗生素的清除率增加有关[19]，对于这些未达目标靶值导致临床疗效不佳的患者就可进行血药浓度监测，根据监测获得的血药浓度进行个体化给药剂量的计算，然后进行给药剂量或方案的调整，国外已经对美罗培南、万古霉素、哌拉西林和伏立康唑等药物开展了个体化给药，采用个体化给药的精准医学模式获得良好的临床疗效[15]，值得国内借鉴和开展。

随着对PK/PD技术的不断开发，抗菌药物PK/PD在临床给药方案制定、优化和个体化给药，以及提高临床疗效减少耐药方面的作用正日益显现。

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Clinical application of PK/PD analysis of antibacterial agents

GUO Bei-ning

(Institute of antibiotics，Huashan Hospital，Fudan University，Shanghai 200040，China)

Inappropriate drug choice and suboptimal dosing regimen are two major factors leading to the emergence of drug resistance and poorer clinical outcomes.The situation can be reverted and the antibacterial activity can be conserved when their uses are improved.With the development of new PK/PD technologies，the PK/PD analysis of antibacterial agents play an increasingly important role in the development of clinical dosage regimens，the optimization of pre-existing dosing regimens and the individualization therapy as well as the improvement of the clinical curative effect and the reduction of resistance.Application of PK and PD principles in development and optimization of antibacterial dosing regimens is of crucial importance in the enhancement of success therapy，reduction of adverse effects，and minimization of resistance emergence.

Antimicrobial agents； PK/PD； Clinical application

R453.1；R912

A

1672-6170(2016)02-0038-04

郭蓓宁，女，硕士，教授。中国药理学会化疗药理专业委员会委员，上海市药学会药理专业委员会委员，为中国感染与化疗杂志、中国抗生素杂志、ActaPharmacologicaSinica等杂志的审稿专家。长期从事抗感染药物的临床药理和临床前药理研究，主要研究方向为抗感染药物的药代动力学/药效学研究，专长为药代动力学/药效学研究、药物分析。

2016-01-15)