寨卡病毒研究进展

倪秀莹,李少华,夏德全

(潍坊医学院附属益都中心医院,山东青州277700)



寨卡病毒研究进展

倪秀莹,李少华,夏德全

(潍坊医学院附属益都中心医院,山东青州277700)

寨卡属黄病毒科，基因组由一条单股正链RNA构成，5′端和3′端是两个非编码区，中间是一个长的开放阅读框可以编码多聚蛋白，包括病毒衣壳、膜前体、包膜和7个非结构蛋白。寨卡病毒宿主并不十分清楚，在灵长类、大型哺乳动物和啮齿类动物体内均检出过寨卡病毒抗体。寨卡病毒主要通过伊蚊叮咬传播，此外还可以通过性传播和母婴传播。多数人感染寨卡病毒后无明显症状或症状轻微。约有1/5受感染者会发病，多表现为轻度或隐性的发热，有类似流感样症状，可出现肌肉关节痛、眼痛、全身疲惫和斑丘疹。皮疹通常向下蔓延从脸到四肢。消化系统症状如腹痛、腹泻、黏膜溃疡、瘙痒等很少被观察到。患者病情一般持续2～7 d后缓解，多数预后良好，但也可引发其他并发症。寨卡病毒具有强嗜神经毒性并具有致畸性。单纯寨卡病毒感染流行时，依靠临床表现就可能对寨卡病毒感染患者做出较为可靠的诊断。寨卡病毒感染的生物学确诊主要基于病毒RNA检测。患者感染寨卡病毒后需要补充水分，充分休息，发热时及时给予对症处理。醋氨酚或扑热息痛可能有助于减轻发热症状。防控重点是减少蚊子数量，降低人类被蚊子叮咬机会。

寨卡病毒；黄病毒；伊蚊；流感样症状；自限性疾病

近期寨卡病毒疫情在全球多地肆虐，南美州、中美州及加勒比海地区疫情严重[1]。2016年2月1日世界卫生组织召开紧急会议决定把寨卡病毒传播列为全球紧急公共卫生事件。中国卫生和计划生育委员会2月3日公布了《寨卡病毒病诊疗方案》(2016年第1版)，6 d后我国确诊了首例输入性寨卡病毒感染病例，截止到2月28日我国已出现8例输入性寨卡病例。寨卡病毒已严重威胁人类健康，但是目前人们对其缺乏充足认识，国内更是鲜有文献报道。现就寨卡病毒的病原学特征、流行病学特征、临床表现及防控方法等作一综述。

1　病原学特征

寨卡病毒属黄病毒科，基因组由一条单股正链RNA构成，长10 794 kb。根据基因型分为非洲型和亚洲型。寨卡病毒基因的5′端和3′端是两个非编码区，中间是一个长的开放阅读框可以编码多聚蛋白，包括病毒衣壳、膜前体、包膜和7个非结构蛋白(NS1、NS2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4b、NS5)[2]。包膜是病毒表面的主要蛋白，参与了病毒的各个方面，如调节结合和膜融合。非结构蛋白中的NS5是病毒中最大的蛋白，它的C端部分含有RNA依赖的RNA聚合酶活性。N端具有甲基转移酶活性，可给RNA病毒加帽。3′非开放框架包含了428个核苷酸27个折叠模式，可能参与了细胞识别、翻译、基因组稳定、RNA包装、环化等[3]。最近一次有关寨卡病毒的分子生物学研究显示寨卡病毒可能经历了数种适应性的遗传变异，包括蛋白质糖基化，可能与该病毒缺乏明确的宿主和载体偏好有关[4]。寨卡病毒的致病机制尚不清楚。

2　流行病学特征

寨卡病毒最早于1947年在非洲乌干达名为寨卡的森林中的恒河猴的血液中被分离出[5]。次年，在同一片森林中的蚊子体内分离出了该病毒。1954年东尼日利亚黄疸流行时首次报道了3例人感染寨卡病毒病例[6]，以后陆续在非洲各国及东南亚国家中发现寨卡病毒感染病例。以往寨卡病毒活动一直比较隐匿，仅在赤道周围的非洲、美洲、亚洲和太平洋地区有散发感染病例出现，很长时间没有大的流行。截止到2007年仅有14例人感染寨卡病毒的报道。2007年4月密克罗尼西亚的雅浦岛寨卡病毒感染爆发流行，当时有49例确诊病例，3岁以上的居民中73%血清学检查结果阳性，提示近期曾有过寨卡病毒感染[7]。更大的一次流行则发生在2013～2014年大洋洲的法属波利尼西亚，约32 000人受到了感染，其中一些病例出现了神经系统和自身免疫系统并发症[8]。

寨卡病毒宿主并不十分清楚，一些研究表明可能主要是灵长类。但一些研究显示在多种大型哺乳动物体内发现了寨卡抗体(如猩猩、斑马、大象等)，巴基斯坦地区的啮齿类动物体内亦发现寨卡抗体。

寨卡病毒主要通过伊蚊叮咬传播[9]。当蚊子叮咬吸取含有寨卡病毒的宿主血液时，病毒进入蚊子体内，但并不能对它们造成感染，并可能终生留在它们体内，在蚊子下次进食动物血液时进行传播。人类对寨卡病毒普遍易感。

寨卡病毒尚存在其他传播途径，如性传播[10]。2008年一名在塞内加尔感染寨卡病毒的男性患者返回美国4 d后出现血精症状，同一天他的妻子出现了寨卡病毒感染症状。考虑到他的妻子此前一年中未曾离开美国，只是在丈夫返美后与其发生性行为，这表明寨卡病毒可由精液传播。2013年法属波利西尼亚一名44岁男性出现血精，随后在该男子精液中检测到了高载量和活跃复制的寨卡病毒，但并未在该患者血液中检测到寨卡病毒[11]。今年2月2日美国疾控中心刚刚确诊了一名性接触传播的寨卡患者。

此外，寨卡病毒还可通过母婴传播。曾有文献报道，在小头畸形的胎儿羊水中检测到寨卡病毒，并认为寨卡可以宫内传播[15]。巴西病毒学家克劳迪娅·桑托斯表示研究人员在胎盘组织中发现了寨卡病毒的RNA，这一结果证实寨卡病毒可穿过胎盘屏障。

寨卡病毒经输血传播罕有报道，但可能引发的输血风险已越来越受到重视。因为多数寨卡病毒感染患者并无症状或症状轻微，期间进行输血可能会诱发风险。

3　临床表现

流行病学研究显示，被携带寨卡病毒的蚊子叮咬后可能有3～12 d的潜伏期。多数人感染寨卡病毒后无明显症状或症状轻微。据统计约有1/5受感染者会发病，多表现为轻度或隐性的发热，有类似流感样症状，可出现肌肉关节痛、眼痛、全身疲惫和斑丘疹。皮疹通常向下蔓延，从脸到四肢。消化系统症状如腹痛、腹泻、黏膜溃疡、瘙痒等很少被观察到。病情持续2～7 d缓解，多数预后良好，但也可引发其他并发症。

2013年11月，Oehler等[10]首次报道了法属波利西尼亚地区，寨卡感染患者出现流感样症状7 d后出现格林巴利症状，当地格林巴利综合征(GBS)发病率提高了近20倍，这引起了寨卡病毒感染可以诱发GBS的猜测。类似的病例也出现在了巴西。但此前未见有寨卡病毒感染导致GBS的报道，原因可能是病毒变异或者特定人群相对易感。寨卡病毒感染与GBS之间是否确切相关及其病理生理机制尚不明确。

寨卡病毒具有强嗜神经毒性并具有致畸性，受感染胎儿脑脊液中寨卡病毒拷贝数比成人血清中病毒拷贝数高的多，与精液标本相当[11]。寨卡病毒感染可造成胎儿严重的神经系统损害，引能起胎儿宫内发育迟缓、胎盘钙化和低胎儿胎盘重量比，表明寨卡病毒对胎盘有损伤。寨卡病毒的嗜神经机制尚不清楚，医学界普遍认为寨卡病毒与新生儿小头症存在关联性，但尚未被研究证实。有学者近日发表文章第一次证明了寨卡病毒与新生儿小头症有非常大的相关性[12]。它可以直接感染人类神经前体细胞，促进其凋亡，引起细胞周期调控障碍，抑制细胞增殖，进而影响胎儿大脑的发育[13]。此外小儿感染病例还可出现神经系统功能、视力和听力改变。

4　诊断方法

单纯寨卡病毒感染流行时，依靠临床表现就可能做出较为可靠的诊断。但实际上寨卡病毒感染流行区常常同时有登革热和基孔肯雅病毒感染流行，它们均能导致相类似的临床表现，鉴别诊断比较困难。

寨卡病毒感染的生物学确诊主要基于病毒RNA检测，但患者感染寨卡病毒后出现病毒血症的时间目前尚不明确，有文献报道寨卡病毒感染者病毒学症期可能十分短暂[14]，这给检测寨卡病毒RNA增加了难度。寨卡病毒感染患者出现症状后3～5 d行血清学病毒检测阳性率可能比较高。目前针对亚洲型和非洲型寨卡病毒的特异性分子检测技术已被开发出来，这些检测主要针对病毒包膜蛋白或NS5 区[15]。有研究显示可以在寨卡患者尿液中检测到较高的病毒载量，并且检测窗口期相对较长，在发病10 d后检测后仍可得到阳性结果。采用尿液样本进行寨卡病毒核酸检测较血清样本可能更具优势，能够提高寨卡病毒感染的生物确诊率[16]。寨卡病毒IgM抗体可以用ELISA方法检测，但很少有实验室有能力开展。寨卡病毒抗体与其他黄病毒(包括登革热)存在交叉反应性[3]，这使得寨卡病毒感染的快速血清学诊断变得非常困难。

5　预后及防控

寨卡病毒感染大多属于自限性[17]。患者感染后需要补充水分，充分休息，发热时及时给予对症处理。尽管尚无特异性疫苗或药物能够防治寨卡病毒感染，但醋氨酚或扑热息痛可能有助于减轻发热等症状。在排除登革热之前应避免使用阿司匹林等非甾体类抗炎药物。蚊子及其繁殖地带的居民感染寨卡病毒危险性高[18]。防控重点是减少蚊子数量，降低人类被蚊子叮咬机会，如使用蚊虫驱避剂、蚊帐,关闭入口及窗户。可在蚊虫繁殖地带使用杀虫剂。

疫区输血时应对先快速检测供体是否存在寨卡病毒感染。前往一个新地区时，应当对该地区的流行病记录进行了解，尽量避免前往寨卡病毒感染疫区。加强携带者和患者管控将有助于预防寨卡病毒的快速播散。

6　小结

目前包括我国在内，世界各地仍不断有新发寨卡病毒感染病例出现。我们应该采取必要措施以阻止寨卡病毒进一步播散。在很短时间内对疑似寨卡病毒感染者进行检测以确定其是否感染，并采取相应措施以避免局势失控非常关键。在确诊之后，仍需要有效的治疗手段来治疗寨卡病毒感染[19]。特异性的寨卡病毒疫苗是当下迫切需要的，这有赖于现代分子生物学技术的发展。令人人欣慰的是，国际社会正共同努力携手抗击这一全球突发性紧急公共卫生事件。截止今年2月，全球有15个企业参与了寨卡疫苗的研发，20家医药企业参与了寨卡病毒的诊断研究，这有利于国际社会更好的应对寨卡疫情。

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