慢性肾衰竭微血管的中西医保护机制研究进展

周浩明 杨军平

（江西中医药大学2014级硕士研究生南昌 330006）

慢性肾衰竭微血管的中西医保护机制研究进展

周浩明 杨军平

（江西中医药大学2014级硕士研究生南昌 330006）

慢性肾衰竭；微血管病变；中西医研究

慢性肾衰竭是一种严重危害人类健康的疾病，近30年来慢性肾脏病的患病率有上升趋势。据有关统计，美国成人慢性肾衰的患病率为7.6%。我国慢性肾脏病的患病率为8%～10%，近20年来慢性肾衰在人类死亡原因中占第5位至第9位，是人类生存的重要威胁之一[1]。肾脏微血管的病变主要是通过肾小球硬化和肾小管间质纤维化来对慢性肾脏病的发生、发展产生影响，并最终发展成终末期慢性肾脏病（End Stage Renal Disease，ESRD）。

1 慢性肾衰竭微血管的病变机制

慢性肾脏病的进展机制主要表现在肾小球毛细血管硬化、肾小管的间质纤维化，而此两者和肾脏的微血管息息相关，科学家们曾经提出了很多假说去解释肾小球硬化和纤维化的发展机制。一般认为肾小球硬化进展呈阶段性，开始肾小球内皮细胞受损，出现炎症反应，随后系膜细胞增殖激活，最后导致肾小球纤维化。免疫和非免疫因素所诱导的内皮细胞损伤激发了肾小球硬化的第一阶段，上述过程是由各种因子介导的，如促凝因子（如血小板活化因子）、致炎因子、促有丝分裂细胞因子等。受损的内皮细胞不再释放抗凝、抗炎等保护性细胞因子，同时细胞粘附分子的表达亦减少。这些改变使血小板和炎症细胞（白细胞和单核细胞）进入肾小球毛细血管，浸润的单核细胞一方面通过细胞-细胞之间的直接接触，另一方面通过释放促有丝分裂因子使得系膜细胞增殖。增殖活化的系膜细胞表现为一种间充质细胞的表型，合成胞外基质成分（ECM）增加。小管细胞活化后释放各种趋化因子（如补体成分、骨泌素）吸引炎症细胞包括单核细胞进入肾小管间质。这些细胞释放大量生长因子，从而使间质成纤维细胞活化。实验数据提示，在肾脏发生纤维化时，ECM的合成和降解失衡，合成增加，进而ECM在间质过度堆积，形成不可逆的纤维化[2]。

2 慢性肾衰竭肾小球毛细血管硬化的发生机制及防治研究

张瑶等[3]通过观察发现大鼠肾小球硬化模型转化生长因子β1（TGF-β1）和结缔组织生长因子（CTGF）的过度表达是肾小球硬化发生发展的重要因素。CTGF可能作为TGF-β1的下游效应分子，共同促进细胞外基质积聚，造成肾小球硬化，如果阻断其表达就有可能为肾小球硬化提供新的治疗手段。保莉等[4]通过实验研究发现ACEI类药物替莫普利可以降低肾小球肾炎引起的蛋白尿，降低肾性高血压，减少肾小球硬化，从而延缓肾功能的恶化。张玉侠等[5]研究发现不仅TGF-β1、TGF-βRI、Ⅱ在人类各种肾小球疾病中有影响作用，而且凝血纤溶因子（FRA、FN、α2-PI）与其在肾组织内有共同表达及协同作用，它们共同组成促进肾脏纤维化或硬化进行性发展的主要因素。苏雪松等[6]观察发现吡格列酮（胰岛素增敏剂）对阿霉素致肾小球硬化大鼠肾脏氧化应激的影响具有抑制作用，对该模型大鼠具有肾脏保护作用。赵晰等[7]研究发现辛通畅络疏利祛浊方能够明显保护大鼠的肾功能，明显减轻模型组大鼠细胞外基质沉积，减轻肾小球硬化，延缓慢性肾脏病的进展。高文慧等[8]发现高山红景天甙可以上调FGF21 mRNA表达降低血糖、血脂，并通过FGF21高表达途径降低肾小球中PAI水平以延缓糖尿病肾小球硬化进而保护肾脏功能。甑仲等[9]通过实验发现肾络宁可显著减少尿蛋白、红细胞，改善肾脏功能，减轻肾小球损伤，促进肾脏组织的修复，对IgA肾小球硬化具有较好的防治作用。于力等[10]从蛋白质和mRNA水平同时证实甘草甜素能够抑制转化生长因子β1（TGF-β1）、结缔组织生长因子（CTGF）和金属蛋白酶组织抑制物-1（TIMP-1）的表达，对大鼠肾小球硬化有早期保护作用。苏雪松等[11]通过研究发现普罗布考对阿霉素致肾小球硬化大鼠肾脏有部分保护作用，可减少蛋白尿和肾组织病理改变，其机制可能与抑制TGF-β1的表达有关。

3 肾小管间质纤维化的发生机制和防治研究

肾间质纤维化的发生机制主要与以下因素有关：（1）肾小管上皮细胞向间充质细胞转化；（2）肾间质成纤维细胞的活化和增殖；（3）某些血管活性物质和细胞因子的作用；（4）细胞外基质和细胞凋亡；（5）局部缺血、缺氧等有关体外实验表明，缺氧可刺激成纤维细胞增殖；促进肾小管上皮细胞产生细胞外基质积聚[12]。

陆迅等[13]通过实验研究发现黄芪多糖可以在一定程度上抑制肾间质纤维化的形成，保护肾脏，与其上调肾间质中MMP-2表达，下调TGF-β1、TIMP-1和AngⅡ表达有关。陆敏等[14]实验研究发现川芎嗪具有显著抗肾间质纤维化的作用，其机制与降低肾组织中TGF-β1含量，同时恢复TGF-β1信号通路逆向调控因子Smad7和SnoN蛋白表达水平有关，但究竟是阻断其降解还是增加其表达还有待验证。潭洲科等[15]也通过实验发现槲皮素可通过TGF-β1/Smad通路减缓肾小管间质纤维化。吕彦洁等[16]通过研究发现丹参酮ⅡA磺酸钠对大鼠肾间质纤维化有抑制作用，其机制可能与下调血小板源型生长因子（PGDF-D）来延缓肾脏纤维化、上调血红素加氧酶1（HO-1）的表达来抑制肾组织的纤维连接蛋白和减少细胞外基质的沉积，抑制间质细胞增生有关。赵德安等[17]研究发现桂枝茯苓胶囊可能通过下调α-SMA、Ⅳ型胶原和转化因子-β1表达，减轻肾小管上皮细胞的表型转化和肌成纤维细胞的数目，并抑制细胞外基质在间质区域的过度沉积，从而减少肾小管间质的损伤达到延缓肾小管间质纤维化进展的作用。邓英辉等[18]发现黄芪注射液通过抑制TGF-β1表达，阻止肾小管上皮细胞转分化，减少胶原合成实现对大鼠肾间质纤维化具有明显的改善作用。朱诗平等[19]通过研究发现氯沙坦具有保护肾功能作用，其作用机制除了拮抗ATIR外，还可能与上调ACE2 mRNA表达水平，并抑制TGF-B1 mRNA的表达水平而发挥抗肾间质纤维化作用有关。有研究发现骨髓间充质干细胞对肾脏具有保护作用，骨髓间充质干细胞可向损伤的肾脏迁移，促进机体分泌VEGF，增加VEGF蛋白在肾脏表达，从而改善肾功能[20]。

4 其他有关慢性肾衰竭微血管保护作用的观点和方法

杨氏等[21]实验发现肾衰泻浊汤能够通过调节可溶性细胞间黏附因子、血管内皮生长因子表达水平，减轻微血管损伤，延缓小管-间质纤维化过程和慢性肾衰的进展。如果早期合理配合使用对慢性肾衰的治疗具有重大意义。赵霞等[22]研究表明，羟苯磺酸钙对肾组织形态有显著改善作用，肾小球硬化指数明显降低，肾纤维化明显减轻，系膜细胞和细胞外基质明显减少，肾损害明显减少，少见球囊粘连和节段硬化，肾小管上皮细胞空泡变性和管腔内蛋白管型明显减少。王文文等[23]研究发现温莪术可能是通过减少TGF-β1的表达来抑制CTGF的分泌，进而减轻由此导致的肾间质纤维化的损伤。彭波等[24]通过研究发现别嘌呤醇可能是通过抗微炎症状况和改善血管内皮功能从而对CRF患者肾功能具有保护作用。吴净等[25]研究发现益肾活血胶囊可以延缓慢性肾衰竭的进展，推测可能与其对血液流变学的改善作用相关。

5 回顾与展望

综上所述，肾小球毛细血管硬化的病变机制离不开转化生长因子-β1（TGF-β1）及信号转导分子Smad蛋白和结缔组织生长因子（CTGF）这两个方面，与凝血纤溶因子（FRA、FN、α2-PI）、炎症介质也有一定的关系，而肾组织基质金属蛋白酶和基质金属蛋白酶抑制因子之间的平衡也是近来发现与其相关的一个因素。在治疗上，不论是中医还是西医，都可以这几个方面入手；在中药上，冬虫夏草在对肾病的治疗上有着不错的效果和治疗前景，如减少蛋白尿，延缓慢性肾脏病的进展，对残余肾功能的保护。现在一些中成药如百令胶囊、金水宝胶囊都是在冬虫夏草的基础上制作而成的，一些中药提取物如柴胡皂苷-d、雷公藤多苷、甘草甜素等也都有着不错的效果。西药上会使用一些活血管的药物如前列地尔、灯盏细辛等，或者使用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体抑制剂，如缬沙坦、替米沙坦等，可减少血管紧张素的分泌，改善肾脏微循环。当然如果中西药联合可能会有更不错的效果，而肾小管间质纤维化则与多种因素有关，其中最主要的还是与影响肌成纤维细胞的活化有关，当然与炎性细胞浸润、某些血管活性物质和细胞因子和局部缺血缺氧也有关。治疗上某些中药有不错的效果，如百令胶囊、桂枝茯苓胶囊、黄芪注射液都有着不错的抗肾间质纤维化作用，西药上丹参酮ⅡA磺酸钠和氯沙坦也有着不错的效果。肾小球硬化和肾小管间质纤维化共同促进着慢性肾脏病的发生、发展和转化，目前抗肾间质纤维化和肾小球硬化已是近年研究热点，虽然西药已取得一定进展，但其临床效果仍不太理想。近年来，中医药研究者在防治这两者方面进行了大量的探索性研究，已经发现许多单味中药及其有效提取物以及中药复方制剂有着不错的作用，通过中西药的结合，对于慢性肾脏病的防治会有更好的前景。

[1]陆再英,钟南山.内科学[M].第7版.北京:人民卫生出版社,2010.549-550

[2]刘必成.慢性肾脏病新理论与实践[M].南京:东南大学出版社, 2008.397-398

[3]张瑶,于力,张蕾,等.TGF-β1和CTGF在大鼠肾小球硬化模型中的表达和意义[J].广东医学,2010,31(3):671-674

[4]保莉,王妍,刘冉冉,等.血管紧张素转化酶抑制剂对嘌呤霉素肾炎模型治疗及预防肾小球硬化的作用[J].宁夏医学杂志,2015,37(3): 197-199

[5]张玉侠,戚其学,周希静,等.转化生长因子β1及其Ⅰ、Ⅱ型受体与凝血纤溶因子的相关研究及其促使肾小球硬化的机制探讨[J].中国血液流变学杂志,2014,14(2):153-156

[6]苏雪松,杜丰,杨旭,等.吡格列酮对阿霉素致肾小球硬化大鼠肾脏氧化应激的影响[J].中国临床药理学杂志,2011,27(6):457-500

[7]赵晰,杨洪涛,李蔓,等.辛通畅络疏利祛浊法治疗大鼠局灶性节段性肾小球硬化的研究[J].北京中医药大学学报,2016,39(9):750-754

[8]高文慧,徐锋,吴曼,等.FGF21在高山红景天甙治疗糖尿病肾小球硬化中的作用[J].中国老年医学杂志,2013,33(15):3676-3678

[9]甑仲,金川,王勋,等.肾络宁对IgA肾病肾小球硬化大鼠治疗作用的实验研究[J].辽宁中医杂志,2012,39(3):545-547

[10]于力,张蕾,郝志宏,等.甘草甜素对大鼠肾小球硬化早期的防护作用[J].中草药杂志,2010,41(2):250-255

[11]苏雪松,周光宇,杜丰,等.普罗布考对肾小球硬化大鼠肾组织转化生长因子β1的影响[J].中国医科大学学报,2011,40(10):888-890

[12]王宇光.肾间质纤维化形成机制[J].沈阳部队医药,2010,23(1): 66-67

[13]陆迅,魏明刚.黄芪多糖对肾间质纤维化大鼠的保护作用[J].中华中医药杂志,2014,29(6):1998-2001

[14]陆敏,周娟,王飞,等.川芎嗪对肾间质纤维化模型大鼠Smad7和SnoN蛋白表达的影响[J].中国中药杂志,2009,34(1):84-86

[15]潭洲科,罗茜,杨蝶,等.槲皮素可通过TGF-β1/Smad通路减缓环孢素诱导的大鼠肾小管间质纤维化[J].中华实验外科杂志,2015,32 (8):1933-1935

[16]吕彦洁,孙建平,高延霞,等.丹参酮IIA磺酸钠对大鼠肾间质纤维化的影响及机制探讨[J].山东医药,2014,54(10):30-32

[17]赵德安,毕凌云,杨达胜.桂枝茯苓胶囊对肾小管间质纤维化大鼠α-平滑肌肌动蛋白、IV型胶原和转化因子-β1表达的影响[J].临床儿科杂志2013,31(1):65-67

[18]邓英辉,林琼真,于洁,等.黄芪注射液改善肾间质纤维化的作用机制研究[J].中国中西医结合肾病杂志,2008,9(5):393-396

[19]朱诗平,孙升云,冯伟峰,等.氯沙坦对肾间质纤维化大鼠肾组织ACE2mRNA、TGF-β1mRNA表达的影响[J].中国老年学杂志,2012,32 (5):968-970

[20]袁浩峥,熊虹飞,丁晓英,等.骨髓间充质干细胞对5/6肾切除大鼠肾损伤的保护作用[J].山西医科大学学报,2015,46(4):305-308

[21]杨军平,邱丽瑛,魏固伟,等.肾衰泻浊汤对慢性肾衰竭大鼠肾小球内皮细胞的保护[J].中国组织工程研究杂志,2012,31(16):5828-5830

[22]赵霞,张玉侠,王学寅,等.羟苯磺酸钙对慢性肾衰竭大鼠肾组织形态学和血管内皮生长因子表达的影响[J].中华肾脏病杂志,2009,25 (5):396-397

[23]王文文,程锦国.温莪术对大鼠肾间质纤维化的保护作用及其机制研究[J].中华中医药学刊,2014,32(1):144-146

[24]彭波,侯静,刘琦.别嘌呤醇对慢性肾衰竭患者肾脏保护作用及机制[J].临床肾脏病杂志,2011,11(1):20-22

[25]吴净,吉勤,张春艳,等.益肾活血胶囊对延缓慢性肾衰竭进展的临床观察[J].中国中西医结合肾脏病杂志2009,10(8):718-720

R692.5

A

10.13638/j.issn.1671-4040.2016.11.051

2016-10-08）