安慰剂效应与安慰剂组学的研究与思考＊

王晓涛，崔学军，王拥军，3，徐保平，朱 森，施 杞＊＊

（1. 上海中医药大学附属龙华医院 上海 200032；2. 上海中医药大学脊柱病研究所 上海 200032；3.上海中医药大学康复医学院 上海 200032）

安慰剂效应与安慰剂组学的研究与思考＊

王晓涛1，2，崔学军1，2，王拥军1，2，3，徐保平1，2，朱 森1，2，施 杞1，2＊＊

（1. 上海中医药大学附属龙华医院 上海 200032；2. 上海中医药大学脊柱病研究所 上海 200032；3.上海中医药大学康复医学院 上海 200032）

安慰剂效应是指由安慰剂引起的，对疾病或症状起到缓解作用的心理生理效应。安慰剂效应与药物性质，临床应用背景，患者的个体差异及接触到的信息等多种因素相关，其中个体的基因差异会导致不同程度的安慰剂效应。介导安慰剂效应的神经递质通路有多巴胺通路、阿片受体信号通路、内源性大麻素及血清素等信号通路。疾病的精准治疗，有赖于对发病机制和药物作用机制的透彻了解，安慰剂效应作为药物效应的一个方面，对其深入研究有助于精准医学的发展。

安慰剂效应 基因组学 神经递质 精准医疗

安慰剂，可以定义为一种旨在模拟随机对照试验中生物医学干预的，无效的、不含任何药物学上有效成分的治疗措施，在某些情况下确实存在疗效的物质（或措施），其对疾病没有特异性疗效。所谓的安慰剂效应，就是指病人接受了不含有效成分的治疗后，对临床诊疗过程反应出的值得肯定的阳性健康效益[1,2]。近来的神经影像学与生理学试验研究[3,4]表明，安慰剂效应是对于围绕活性治疗与非活性治疗措施的社会心理-环境暗示的一个生物学反应，不仅仅是患者报道的偏倚、均值的回归或自然的缓解[5,6]。

预测安慰剂应答者，对科研工作者和患者都具有较大的意义。在药物研发方面，随机对照试验的目标是区分出阳性干预组与安慰剂对照组的总体区别，若能从受试者中识别出安慰剂效应的个体，并将其剔除，那么，试验所需样本量就可以大幅度减少，药物开发方面的成本也可以降低[7]；临床上若能明确患者是否为安慰剂应答者，将有可能改变当前常规的医疗模式，在未来甚至可能促进更精确的药物剂量滴定。因此，深入研究产生安慰剂效应的相关基因，无疑将促进科研试验中对照的有效性以及临床实践的进一步深化[6]。

越来越多的临床证据表明，个体基因构造的差异会造成不同的临床结局，因为个体的基因变异会扩大多种相互作用的基因、miRNA及蛋白子分子网的功能性差异。因此，是否可以借此识别安慰剂应答者呢？遗憾的是，迄今为止，尚未有对安慰剂效应相关基因的全基因组关联分析（Genome WideAssociation Study，GWAS）综合性研究，Kathryn等[6]对现有研究进行分析，推演出“安慰剂基因组学”，本文就安慰剂组学的研究及其对个体化精准医疗的影响进行简单地综述。

1 安慰剂效应的生理学趋势

早在1987年发表的磨牙拔取试验，首次通过一系列实证研究表明安慰剂效应存在生物学进程，这一发现引起了安慰剂效应研究的升温[8]。该研究及后续相关研究证实，身体的镇痛机制可由安慰剂诱导，同时又可被纳洛酮（阿片类受体拮抗剂）阻断；Levine等[9,10]还发现，使用非甾体类抗炎药止痛的受试者，纳洛酮只能阻断部分内源性阿片类物质的安慰剂镇痛作用，同时胆囊收缩素拮抗剂能增强安慰剂的止痛作用。进一步的研究推测，安慰剂可能与吗啡共享阿片机制，安慰剂的止痛效果最大折合约8 mg剂量的吗啡。阿片系统，是安慰剂镇痛主要的潜在性生物学机制，经疼痛模型及神经影像学证实，止痛的欲期会诱导大脑相关区域内源性阿片类物质传递，从而起到镇痛作用。近来的生理学研究发现，内源性大麻素也涉及安慰剂的镇痛作用。

阿片受体信号尽管解释了安慰剂治疗减缓疼痛的机制，但并未明确阐释在治疗其他疾病方面安慰剂的临床疗效。有研究人员推测，对报酬或奖赏的期望也可能是安慰剂效应的一个关键的介导通路[11]。故而Scott等[12]通过一个疼痛模型（针刺咀嚼肌同时静滴5%高渗生理盐水）来激发大脑与奖赏相关区域的阿片受体及多巴胺受体的活性，试验发现，安慰剂效应预期的两个通路均被激活。同时他们还发现较高水平的多巴胺受体活化出现在有较明显安慰剂效应的人群；相反，报告疼痛加剧的群体，其多巴胺和阿片信号都是降低的。帕金森病的安慰剂效应研究中，运用正电子发射断层扫描影像发现，将对于奖赏期望作为安慰剂进行干预时，纹状体的多巴胺能神经元被激活，产生安慰剂效应[13,14]。重度抑郁症患者的神经影像学研究亦提示，安慰剂干预会引起大脑功能的改变[15,16]。同时，鉴于抑郁症的随机临床试验的中出现高频率的安慰剂效应，故认为5-羟色胺通路也与安慰剂效应有关[17,18]。

由此可见，多巴胺能、内源性大麻素能和5-羟色胺能通路都与安慰剂效应相关，越来越多调控安慰剂效应的神经递质与神经通路勾勒出一副安慰剂候选基因分析的框架。在评估多巴胺能、阿片、大麻素能与血清素能通路基因变异的临床试验中发现，神经递质的合成、信号释放及新陈代谢等方面的基因变异形成了。

2 神经通路中候选基因的变异

2.1 多巴胺能神经通路

多巴胺介导的奖赏通路，是主要的安慰剂潜在生物学机制，多由多巴胺代谢和信号通路中候选基因变异引起，也是安慰剂反应候选基因研究主要的生物标记物。单核苷酸多态性（Single-Nucleotide Polymorphism，SNP）rs4680是多巴胺代谢中被研究得最多的位点，位于编码儿茶酚氧位甲基转移酶（Catechol-O-Methyltransferase，COMT）的基因片段中，许多不同类型的试验中药物治疗和安慰剂组临床结局的变化都涉及该位点的SNP[19]。Rs4680在密码子158，编码缬氨酸-甲硫氨酸的变异，会导致该酶的活性降低3-4倍。Meyer-Lindenberg等[20]和Yavich等[21]研究认为，甲硫氨酸低活性等位基因纯合子与前额皮质区域高表达多巴胺有关，后者为涉及安慰剂反应的相关皮质区域。

针对肠易激综合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS）患者为期3周的临床随机对照试验，是唯一使用了空白对照组的基因相关性研究，该试验检测了COMT基因变异对安慰剂效应产生的影响且进行了候选基因相关性分析。该试验主要通过RCT设计以明确安慰剂治疗各方法之间是否会产生递增性的叠加作用，试验将各治疗方法分成3个组（安慰剂组：诊断与观察；安慰剂针灸组：治疗仪；综合治疗组：治疗仪加良好医-患关系的支持疗法），主要结局指标为IBS症状的改善程度。结果发现，在综合治疗组，即接受最强安慰剂治疗的患者，报告了最大的症状缓解度[6,22]。该试验在各治疗组间进行亚组rs4680与IBS的症状严重度、缓解度、生活质量的相关性分析，最终认为：rs4680低活性甲硫氨酸纯合子，即高水平多巴胺的群体，易出现最强的安慰剂效应；高活性的缬氨酸等位基因纯合子安慰剂效应最小；缬氨酸-甲硫氨酸杂合子的群体有中等程度的安慰剂效应。其他位于COMT上的SNP也出现类似结果，如：rs4633[23]。

除了COMT，多巴胺能神经通路还有其它的SNPs，它们所编码的也是安慰剂组学潜在的候选基因。有报道称，单胺氧化酶-A（Monoaminoxidase-A，MAO-A）也涉及奖赏通路，主要促进了包括多巴胺在内的单胺类神经递质氧化过程，同时也代谢5-羟色胺，影响5-羟色胺能的活性及信号传导[24]。MAO-A是X染色体相关基因，通常在rs6323（即：鸟嘌呤G-胸腺嘧啶T）的SNP会导致在T等位基因纯合子女性、半合子的男性酶活性降低75%[25]。为检测MAO-A与安慰剂治疗反应的相关性，有试验对抑郁症采用3种不同的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂进行候选基因分析研究。结果表明，在抗抑郁症方面，低活性MAO-A基因型伴较高基线水平多巴胺的群体相对于高活性MAO-A基因型群体，具有比较高的安慰剂效应[26]。此外，MAO-A的SNP rs6609257也认为与基线值的多巴胺水平有关[27]。Rs6280是多巴胺受体3（DRD3）中丝氨酸-甘氨酸编码的多态性，甘氨酸纯合子对于多巴胺的亲和力明显高于丝氨酸纯合子。其他的诸如，SNP（rs1611115）的多巴胺β羟化酶（Dopamine β-Hydroxylase，DBH）基因多态性，存在于脑源性神经营养因子中的SNP（Rs6265），皆可介导多巴胺通路的安慰剂效应，可作为安慰剂组分析的候选基因[6]。

在上述研究中证实，高水平多巴胺或者高多巴胺能活性的群体，倾向于可能拥有更大程度的安慰剂效应。数据显示，患者和健康受试者在多巴胺代谢及信号相关基因产生的安慰剂效应结果是一致的。综上所述，多巴胺通路的各种单核苷酸多态性可作为安慰剂效应的基因标记。

2.2 阿片受体信号通路

在疼痛试验中，已经证实内源性阿片类物质通过阿片受体传导信号，其μ阿片受体基因（Mu Opioid Receptor Gene，OPRM1）的变异会改变疼痛治疗的结局[6]。

该通路的安慰剂镇痛机制，与多巴胺能机制相似，通过内源性阿片类物质的活化来介导。健康志愿者的实验性安慰剂研究证实，安慰剂镇痛的反应中，阿片受体的信号传导与多巴胺的信号通路相关[12]。

SNP(rs1799971)是存在于OPRM1中的功能性单核苷酸多态性，作用于天冬酰胺-天门冬氨酸（密码子40）的变异。Zhang等[28]、Kroslak等[29]和Pecina等[30]在安慰剂诱导镇痛的试验模型中，研究了该SNP与健康志愿者安慰剂效应的相关性。结果发现，在伏隔核中，天冬酰胺纯合子群体中安慰剂介导的多巴胺，其活性显著高于天门冬氨酸携带者。此项研究提示，OPRM1的基因变异亦是促成安慰剂效应的因素之一。

2.3 内源性大麻素和5-羟色胺信号通路

其他两种涉及安慰剂效应的神经通路包括内源性大麻素和5-羟色胺信号通路。

内源性大麻素，是一类通过大麻素受体（CB1和CB2）来传递信号的神经递质，具有镇痛作用[31]。内源性大麻素主要的降解酶——脂肪酰胺水解酶（Fatty Acid Amide Hydrolase，FAAH），其基因变异经证实可介导安慰剂镇痛作用[32]。Pecina等[30,33]研究发现，FAAH的Pro 129纯合子等位基因（疼痛刺激时可反应性缓释脑部的内源性大麻素）具有更好的安慰剂诱导的镇痛作用。该发现使内源性大麻素通路的基因成为安慰剂基因组学中值得进一步探索的候选基因序列。

5-羟色胺是一种主要作用于情绪、食欲、睡眠调节的神经递质。鉴于在情绪障碍治疗随机对照试验中伴发的高频率安慰剂效应[17]，检测抑郁和焦虑症患者5-羟色胺通路可能存在的安慰剂效应相关性基因显得尤为必要。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是一种作为阻断5-羟色胺重摄取的抗抑郁药，候选基因研究表明5-羟色胺通路基因或与抑郁和焦虑的安慰剂效应有关。Hall等[6]和Tiwari等[27]研究安非他酮治疗重度抑郁症的随机对照试验，对安慰剂治疗组进行了34个安慰剂效应相关的候选基因分析，发现有些基因与5-羟色胺通路相关，其中与安慰剂反应有显著相关性的是5-羟色胺转运体SLC6A4（rs4251417），HTR2A（rs2296972和rs622337）等。

血清素介导的安慰剂效应相关基因曾在社交恐惧症（Social Anxiety Disorder，SAD）患者中筛查，通过候选基因的PET影像学研究发现，由安慰剂作用介导的焦虑症状的改善，常伴随杏仁核活跃度下降。但此改善只局限于两种5-羟色胺通路相关的单核苷酸多态性纯合子，即位于色氨酸羟化酶-2（TPH2）基因启动子SNP（rs4570625）和5-羟色胺转运体基因连锁多态性区域（5-HTTLPR）的长段等位基因[34]。

3 安慰剂基因组学对科研及临床的主要影响

尽管目前对安慰剂基因组学尚缺乏全面的认识，但其对临床随机对照试验设计和临床上潜在的影响将不容忽视。通常，安慰剂对照组被默认为随机对照试验中阳性治疗组结局的实验对照；然而，若是存在安慰剂效应，且分不同的基因型，那科研与临床将面临更复杂的挑战：潜在的基因-药物-安慰剂以及具体疾病的安慰剂效应。

目前的临床研究，药物的疗效是由治疗组和安慰剂组总体的疗效差所决定的，那么这种疗效估计值的精确度完全取决于安慰剂应答者基因随机分组的均衡性。如果出现如上述IBS中的高安慰剂效应情况，并且安慰剂组受试者以安慰剂应答者较多，那么药物疗效的试验结果就可能因为基因分型而变得复杂，甚至结果偏倚会倾向零值。这种不均衡性在试验设计阶段若未予以考虑，那么可能对试验结果造成一定的影响，尤其是样本量较小的随机对照试验。所以，理想化的随机对照试验在随机分组过程中，应使有遗传性质的安慰剂效应者在试验各组中尽可能均衡，以达到最佳的试验结果[6]。

临床上，如果能证实疗效的差别来源于安慰剂效应，亦或甚至是安慰剂-药物的互作用，将有助于优化吗啡等镇痛药、抑郁症以及其他疾病药物初始剂量的滴定。在不久的将来，基于安慰剂基因特性的个人药物剂量将具有较大的临床意义，如：泌尿系统疾病、胃肠功能紊乱，包括：疲劳、恶心、潮热、抑郁、焦虑等症状，而不仅仅局限于疼痛方面。

4 安慰剂组学发展与个体化精准诊疗

2011年美国国家科学院发表文章《迈向精准医学：建立生物医学与疾病新分类学的知识网络》，作为“个体化医疗”的新表述形式，正式提出“迈向精准医学”的倡议[35]。精准医学是依据患者内在基因组、蛋白质组、代谢组学等生物学信息以及临床相关症状和体征，对患者实施关于健康诊疗和临床决策的个体化量身定制，以期达到用药及副作用最小化，疗效最大化的一种医疗模式。其旨在充分利用人类基因组学信息以及相关系列技术，整合当前对疾病分子生物学的基础研究数据，并结合患者的临床数据和生活环境，实现疾病的精准诊疗[36]。

就中医学来说，传统的个性化治疗依赖的是直觉和经验。因此，从某种程度上，中医学的经验是否一开始就已经把安慰剂方面的这种模糊的差异考虑进去了？“治病先治人，治人先治心”的传统观点是否从侧面反映了因个体差异而在治疗过程中固有的安慰剂效应？那么到底不同的个体、不同的体质类型，在不同的时间、不同的地域，安慰剂反应的差异有多大？与现有的基因位点是否有一定的联系，是否可以排除或者在一定程度上降低相关的安慰剂反应，有待于进一步的全面研究。

2015年《新英格兰医学杂志》就精准医学发表评述文章指出，精准医学并不是一个全新的概念，实质就是个性化医疗，在疾病的预防和治疗过程中充分考虑个体的差异，即“在准确的时间、给正确的人以准确的治疗”[37]。然而，精准医学与个性化医疗亦有所不同，其更侧重于服务疾病新分类的需求，是整合生物医学基础研究和临床医学数据，根据不同分子学基础定义疾病亚型，从而达到在分子学水平为临床疾病亚型群体提供更精确的诊断和治疗[38]。

如果说传统中医学的个性化诊疗是以“证”为基础，“辨证施治”为指导思想，强调个体差异，三因制宜的的个性化医疗；精准医学则是以基因组、蛋白质组、代谢组学等生物学信息大数据库为基础，在大数据的框架下，寻找疾病的分子基础及驱动因子，重新将疾病分类，实现精准的疾病分类及诊断及治疗，即以辨“基”施治为主的个体化医疗模式[39]。精准医疗在提高疗效的同时，可减轻药物的副作用，并且最大程度地节约医疗资源，避免无效治疗或过度治疗，减轻患者的痛苦程度[40]。所以在治疗过程中，我们考虑药物的直接靶向作用的同时，也需要考虑药物成分、剂量以及在体内外环境过程中产生的直接、间接反应、协同与拮抗等作用[41]。安慰剂基因组学的发展，必然将引领药物剂量滴定向更加因人制宜的个体化模式的前景发展。

对于不同分类的疾病，如：抑郁症、帕金森病以及不同疾病所产生疼痛，安慰剂的作用有多大？基因-药物-安慰剂效应的关系如何？对精准医学会有多大影响？同样值得全面而更深入的研究。

总之，虽然安慰剂基因组学的研究尚处于孕育之中，但是现有研究反映出的基因与安慰剂效应、药物之间的关系，体现出安慰剂基因组学研究具有重大的临床意义。安慰剂组学的研究和发展无疑将推动精准医疗的更加个体化、精确化、全面化地发展；同时，个体基因差异及安慰剂效应带来的都是模糊因素，也是目前精准医疗中必须考虑的。中医诊疗讲究辨证论治与“治病、治人、治心”，所以中医精准医疗的目标不能仅停留于疾病客观的生理、病理的“基因靶点”，患者对医生的信任度及其对治疗的依从性，患者个体、综合体质的不同，时间、地域的不同，以及患者对疾病预后与转归的期望程度等也应作为相关的因素进行考虑。只有综合考量以上各方面因素，在辨证施治的基础上，有针对性的进行个体化设计治疗，才能更好地推动中医“精准”医疗的发展。

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The Study of Placebo Effect and Placebome

Wang Xiaotao1,2, Cui Xuejun1,2, Wang Yongjun1,2,3, Xu Baoping1,2, Zhu Sen1,2, Shi Qi1,2
(1. Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200032, China; 2. Institute of Spine Disease, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200032, China; 3. School of Rehabilitation Medicine, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200032, China)

The placebo effect, induced by a placebo, is a physiological response, alleviating disease or some symptoms. Drugs’ properties, clinical background, the patients’ individual differences and the psychosocial environmental cues surrounding the administration of treatments and other related factors contribute to the placebo effects, among which individual variations in the genome can also give rise to the placebo effect at different levels. Neurotransmitter pathways mediating the placebo effects include dopamine pathway, opioid receptor signaling pathway, endocannabinoids and serotonin signaling pathways. The development of precision medicine depends on the comprehensive understanding of pathogenesis and drug action mechanism. As one aspect of drug effects, the in-depth study of the placebo effect is conducive to the further development of precision medicine.

Placebo effect, genomics, neurotransmitter, precision medicine

10.11842/wst.2016.12.003

R2-03

A

（责任编辑：朱黎婷，责任译审：朱黎婷）

2016-11-27

修回日期：2016-12-07

＊ 国家自然科学基金委重点项目（81330085）：痰瘀型类风湿性关节炎与淋巴关系的基础研究，负责人：施杞；国家自然科学基金委面上项目（81373666）：脊髓型颈椎病危险因素、证候类型以及单核苷酸多态性关系的研究，负责人：崔学军；国家科技部，国家中医药管理局中医药行业科研专项（201407001-2）：脊髓型颈椎病中医药综合防治方案及国家中医临床研究基地绩效考核机制与评价体系研究，负责人：郑锦、肖臻、王拥军；国家中医临床研究基地业务建设科研专项（国家中医药管理局）基金资助项目（JDZX2012118）：中国城市人群颈椎病流行病学调查研究，负责人：崔学军；上海市科委中医重点项目（14401970400）：中医综合治疗脊髓型颈椎病的多中心临床研究，负责人：王拥军；上海市市级医院新兴前言技术联合攻关项目（SHDC12013113）：脊髓型颈椎病手术指征与预后判断技术指标体系的建立与临床验证，负责人：王拥军；上海市进一步加快中医药事业发展三年行动计划（ZY3-CCCX-2-1002）：国家中医临床研究基地中医药传承创新平台建设，负责人：肖臻；筋骨理论与治法教育部重点实验室，负责人：王拥军。

＊＊ 通讯作者：施杞，教授，博士生导师，主要研究方向：脊柱、骨与关节慢性筋骨病的研究。