反常栓塞致心脑血管疾病研究进展

马守国



反常栓塞致心脑血管疾病研究进展

马守国

［摘要］目前认为反常栓塞是心脑血管疾病的一个重要发病机制，心脏存在右向左分流是其主要原因，卵圆孔未闭是年轻患者发生心脑血管疾病的原因之一。现就近年来反常栓塞与心脑血管疾病关系的研究新进展做一综述。

［关键词］反常栓塞；缺血性卒中；卵圆孔未闭；心血管疾病；脑血管疾病

［作者单位］463000河南驻马店，解放军159医院心内科（马守国）

Advances in the study on paradoxical embolism resulted in cardiocerebrovascular diseases

MA Shouguo.Cardiovascular Department，the 159th Central Hospital of Chinese PLA，Zhumadian，Henan 463000，China

［Abstract］Paradoxical embolism is an important clinical pathogenesis mechanism of cardio-cerebrovascular diseases.Right－to－left intracardiac shunt is majority of pathogenesis of paradoxical embolism.Patent foramen ovale （PFO）is the most common intracardiac shunt，and the most frequent cause of cardiocerebrovascular diseases in young patients.This article has summaried the advances in the study on the relationship of paradoxical embolism and cardiocerebrovascular diseases.

［Key words］Paradoxical embolism；Ischemic strokes；Patent foramen ovale；Cardiovascular diseases；Cerebrovascular diseases

反常栓塞（paradoxical embolism，PE）是指起源于静脉系统或右心房的血栓经过心内或肺动静脉分流进入体循环，从而引起心脑血管疾病的临床现象。其诊断需要满足三个条件：（1）静脉系统的血栓证据；（2）存在可引起分流的心内缺损或肺动静脉瘘；（3）体循环动脉栓塞证据。常见的疾病包括房间隔缺损、室间隔缺损、房间隔瘤、肺动静脉畸形、卵圆孔未闭合并静脉血栓等。反常栓塞是年轻患者发生隐源性卒中、心肌梗死及外周动脉栓塞的常见原因。现就其发病机制及预防做一综述。

1　引起反常栓塞的解剖异常

1.1卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）缺血性脑卒中患者中有30%的不能查明病因，尤其是年轻患者，即所谓的隐源性卒中（cryptogenic stroke，CS）。目前已知的隐源性卒中的病因主要包括：卵圆孔未闭合并静脉栓子，主动脉弓粥样硬化斑块脱落，感染、中毒和血管痉挛等，其中卵圆孔未闭是隐源性卒中的常见因素，其主要发病机制就是反常性栓塞［1］。卵圆孔是胚胎期正常血液循环的组成部分，位于原发房间隔上缘与继发房间隔下缘的交界处。正常情况下，胚胎期胎儿的血液循环是来自下腔静脉的部分血液通过卵圆孔从右房进入左房，出生后随着自身肺循环的建立，左房压力大于右房，迫使原发房间隔的薄片压贴在继发房间隔上，从而使卵圆孔功能上闭合。2岁之前基本上达到卵圆孔永久性闭合。大约20%～30%的成年人并未完全闭合，当右房压力大于左房时就能使卵圆孔重新开放，称为PFO。

研究发现，隐源性卒中患者中卵圆孔未闭的发生率是有明确病因的普通卒中患者的两倍（OR：2.9，95%CI：2.1～4.0），并且年轻患者（＜55岁，OR：5.1，95%CI：3.3～7.8）与老年患者（≥55岁，OR：2.0，95%CI：1.0～3.7）之间的发生率也有差异［2］。临床上，经静脉植入心内起搏或除颤电极导线，并且存在心内分流的患者，体循环栓塞发生率明显增加（HR：3.3，95%CI：2.19～4.96，P＜0.0001），提示反常性栓塞是潜在原因。同样，存在PFO的患者，当发生深静脉血栓和肺动脉栓塞时，其在院死亡率比无PFO患者显著升高（OR：11.35，95%CI：2.89～44.52）［3］。目前已知，PFO是心内分流最常见的原因，其发现率达到30%，且随年龄增加而降低，从30岁以下的34%降到80岁以上的20%［4］。生理状态下，由于左心房内压力大于右心房，卵圆孔是关闭的，但在特定情况下，右心房压力瞬间增高（如咳嗽、打喷嚏、快速下蹲、排便及排尿等），会导致卵圆孔开放，引起暂时的右向左分流。而肺动脉栓塞、肺动脉高压疾病可以使长期持续的右向左分流存在，增加了反常栓塞的风险［3］。另外，PFO的直径和右向左分流的压力差也决定着反常性栓塞的发生率［5］。但目前临床上反常性栓塞的确切发生率很难确定，因为其确诊和预测发生的手段很少，很多都是推定诊断为反常性栓塞。

欧氏瓣是右心房下腔静脉口的前缘胚胎期残留下来的薄的半月形瓣膜，又称下腔静脉瓣。在胎儿期有导引血液经卵圆孔流向左心房的作用，成年后可以残存并且可能过长，当与PFO共存时，可以引起右向左分流，诱发反常性栓塞［6］。Chiari网是位于右心房中的网状或条索状的胚胎残存结构，系胚胎发育过程中吸收不全的下腔静脉瓣和冠状窦瓣退化形成。人群中检出率虽然只有2%～4%，但83%的患者合并PFO，55%合并右向左分流，24%合并房间隔瘤，并且都会促进反常小栓塞的发生［7］。房间隔膨胀瘤（atrial septal aneurysm，ASA）由于先天性房间隔发育薄弱，在心脏负荷因素的作用下向低压侧膨隆而形成瘤样膨出。超声诊断标准是膨出度＞10 mm，基底直径＞15 mm。虽然ASA的检出率只有2%，但其可以直接导致PFO，并且比不合并ASA的直径要大，几乎每次心跳都会合并卵圆孔的开放，增加反常栓塞的风险［8］。

1.2房间隔缺损（atrial septal defect，ASD）房间隔缺损是常见的先天性心脏病的一种，约占先心病的23%，男女之比约1∶3。根据病因及部位，分为原发房间隔缺损和继发房间隔缺损，后者约占75%，又分为卵圆窝型缺损、静脉窦型缺损、下腔静脉型缺损和混合型缺损。由于存在心房水平的分流，可引起相应的血流动力学异常，临床出现发绀，运动耐力下降及房性心律失常等。ASD有诱发反常性栓塞的风险，有报道，在需要封堵的ASD患者中反常栓塞的发生率达到14%［9］。随着病情的进展，右向左分流的加重，其反常性栓塞的发生率会更高。

1.3肺动静脉畸形（pulmonary arteriovenous malformations，PAVMs）肺动静脉畸形是典型的先天性发育异常所致的疾病，约70%的PAVMs合并有遗传性出血性毛细血管扩张症。也可由创伤、手术、肝硬化、血吸虫和肿瘤等原因引起。PAVMs好发于两肺的下叶，多为单侧病变，50%～70%为单发，双侧受累约占8%～20%。虽然PAVMs属于心外右向左分流，一般不影响心脏的血流动力学、心输出量。但随着PAVMs直径增大及数量增多，临床上出现症状及并发症的概率增高。反常性栓塞为并发症之一，而出现卒中、脑脓肿，还包括偏头疼及低氧血症等。Horner等［10］对188例发生隐源性脑卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）的年轻患者观察实验中，发现93.6%的患者存在PFO右向左分流，5.3%存在PAVMs右向左分流。两年内复发性脑卒中总体发生率为1.3%，TIA为4.3%，PAVMs者居多，提示PAVMs是发生反常栓塞重要原因之一。

1.4其他解剖分流理论上，所有的心内分流包括房间隔缺损、室间隔缺损，或发绀性先天性心脏病，都有引起反常性栓塞的风险。随着病情的加重，存在心内分流的先天性心脏病患者发生暂时或持续的右心系统内压力超过左心系统压力，出现右向左分流，从而引起反常性栓塞的发生。

2　诊断方法

临床上对反常性栓塞的诊断与预防，重点在于评估和检出危险因素。包括血栓史、家族史、高血压、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟及房颤史等。典型的临床表现结合临床相关检查及实验，并有相关诊断标准作为参考。

2.1超声检查经胸超声检查（TTE）和经食管超声检查（TEE）是无创性检查心内心外异常分流的方法，可以评估分流的位置、面积、分流量及分流方向等。TEE还是评估主动脉根部及主动脉弓部斑块的很好方法。通过彩色多普勒检查，可以诊断静息状态下心房和心室的间隔缺损及左向右的分流。而应用超声诊断PFO，需要外周静脉注射摇动后的盐水空气混合物或者超声对比剂，在患者做Valsalva动作结束时检查左房内微泡情况，其标准是在右房出现混浊影像后三个心跳周期内左房出现微泡，通过半定量评分，评估PFO的范围［11］。一般情况下TEE 较TTE的敏感性高，但通过谐波成像使通过PFO的右向左分流的图像可视化，提高成像质量。TEE测的PFO的范围与侵入球囊测得的心内缺损相比可能被低估［12］。

2.2经颅多普勒超声（TCD）经颅多普勒（TCD）是非侵入性高敏感性的床旁检测心内右向左分流的方法，也即是微泡试验。外周静脉注射震荡的盐水空气混合物后，Valsalva动作的末期TCD检测大脑中动脉是否有微泡存在来鉴别是否有右向左分流。同时应用TEE检测心内缺损的位置和大小，包括房间隔膨胀瘤，欧氏瓣，或Chari网和心内血栓。TCD可以检出各种右向左分流，包括肺动脉分流，微栓也可以在外周动脉或肢体动脉检测到［13］。

2.3多排CT和核磁共振多排螺旋CT（MSCT）和核磁共振对心脏内结构缺损和分流的检出率在静止状态下很高，特异性也高，有时优于经胸超声。但由于其不能同时在Valsalva动作时检测，其临床应用受到限制。

2.4耳氧饱和度测定耳氧饱和度测定是一项非侵入性检查技术，与TEE比较有很高的敏感性（85%，95%CI：72%～93%）和特异性（100%，95%CI：88%～100%）。其原理是有心内分流的患者在Valsalva动作结束的前几秒钟，静脉血进入左心系统，瞬间氧饱和度会下降，可以通过外周动脉检测到氧饱和度的下降，耳朵就是很好的一个检测部位。诊断的可靠性结果要求Valsalva动作的精确性［14］。

3　临床表现

反常性栓塞的临床表现多样，其中最常见的是缺血性卒中、TIA、偏头痛、心肌梗死及外周动脉栓塞等。

3.1缺血性卒中已有研究支持缺血性卒中与心内存在分流的相关性，特别是隐源性卒中［15，16］。年轻的隐源性卒中患者与PFO有更高的相关性（OR：2.9；95%CI：2.4～10.4），患卒中的ASA的患者PFO检出率比无卒中的ASA患者高（OR：23.3；95%CI：5.2～103.2）。老年隐源性卒中患者比已知病因的卒中患者的PFO检出率高（OR：2.9；95%CI：1.7～5.0），PFO合并ASA的检出率也明显增高（OR：3.9；95% CI：1.8～8.5）。一项总结了1988年—2008年度29项队列研究荟萃分析结果，其中27项显示PFO与隐源性卒中有明显的相关［17］。近年来的几项研究结果也支持PFO是卒中的重要危险因素。尽管如此，也有人对PFO与隐源性卒中的关系提出质疑，甚至否定了PFO与隐源性卒中的相关性，这与研究的试验设计缺陷有一定的关系。也有假说解释PFO与卒中关系时认为，PFO合并房颤率高，房颤本身就是缺血性卒中的危险因素之一。另外，血栓也可能是在PFO通道内形成［18］。理论上，只有当PFO、静脉栓子和右向左分流同时存在时，才可能发生反常性栓塞。PFO的存在是固定的，而静脉栓子和右向左分流的存在都是动态的，不确定的，尤其是同时发生，概率并不是很高。这也是人群中PFO发生率并不低，而PFO相关性的缺血性卒中发生率并不高的原因之一。

3.2偏头痛偏头痛的发病机制目前有多重学说，如血管舒缩功能障碍，皮层扩布性抑制，三叉神经血管反射学说及血管活性物质异常等。而能引起右向左分流的PFO目前被认为与偏头痛有关。其机制包括右心系统来的微栓子通过右向左分流，进入脑循环引起脑栓塞，诱发偏头痛。静脉系统内的血管活性物质如5－羟色胺、降钙素基因相关肽等进入脑循环，积累到一定程度可诱发偏头痛。正常情况下，这类物质经过肺循环可以被过滤和代谢掉的。有研究，通过封堵PFO可以治疗和缓解偏头痛的发作［19］。一个随机对照的MIST研究中，入选药物治疗缓解不明显的偏头痛合并心内右向左分流患者，分手术封堵PFO组和假手术组。结果两组的偏头痛痊愈率却无明显差异，而两组只在头痛症状缓解率上有差异。MIST研究显示，PFO封堵治疗并不能治愈偏头痛，却可以明显缓解症状［20］。

3.3心肌梗死临床上，通过心内右向左分流反常栓塞引起的急性心肌梗死往往是致命性的，而且很容易被忽略［21，22］。能够确定急性心肌梗死时栓塞冠状动脉的栓子来源具有重要意义。对从梗死冠脉血管抽吸出来的栓子进行组织病理检查，进一步明确栓子的来源，有利于反常性栓塞的二级预防。这些栓子可以是血栓、粥样硬化性斑块、黏液瘤栓子及血小板聚集体等。

4　反常栓塞的二级预防

反常栓塞的二级预防是指通过介入或外科手术的方式封闭反常栓塞的通路。药物预防主要是通过抗血小板和抗凝治疗预防静脉血栓的形成。外科手术预防反常性栓塞由于创伤大、风险高，临床上应用比较局限，适合于特殊情况患者。而药物与介入封堵的应用则比较容易接受，两者之间的比较结果目前也有新的观点。

4.1药物治疗药物对反常性栓塞复发的二级预防疗效并不十分肯定，临床上主要是应用阿司匹林和口服抗凝药，单用或联合应用。但出血风险也要考虑。几项观察研究显示，单用阿司匹林或华法令预防，每年仍有3.4%～14.4%的脑血管病复发率。合并PFO和ASA的患者缺血性卒中和TIA的复发率会更高，而单用阿司匹林作为二级预防是不够的［23－25］。WARSS试验是一项随机、双盲、多中心的对比阿司匹林和华法林预防复发性卒中的试验［26］。不考虑PFO的存在时，阿司匹林和华法林的预防复发性卒中有效性上无明显区别。同样，一项多中心的随机的PFO与隐源性卒中的PICCS研究中，观察了阿司匹林与华法林对卒中复发率的影响，发现两者的有效性无明显差别。但是，在合并PFO的亚组患者中，华法林组比阿司匹林组可以减少一半的死亡风险和中风率［27］。WARSS和PICCS研究中阿司匹林和华法林两组的严重出血率并无明显差异，而小量出血的发生率在华法林组均有所增加。非维生素K拮抗药的口服抗凝药在PFO复发性卒中的二级预防的应用尚无临床研究结果。

4.2经皮介入治疗PFO PFO是反常栓塞的常见机制之一，又是隐源性卒中最重要的危险因素。人群中约有25%的个体存在PFO，对数相对静止，是否需要行封堵术封闭以预防缺血性卒中的发生或复发一直存在争议。临床试验研究药物治疗与封堵术预防缺血性卒中的优势，早期多是观察性、非随机性研究，临床终点不一，其结果也不一致。如Windecker等［28］研究了308例隐源性卒中合并PFO患者卒中复发，随访4年发现封堵较药物治疗在死亡及卒中复发率上无统计学差异性。Wahl等［29］纳入了308例PFO患者，对其封堵和药物分组治疗，并进行了长达15年的随访。结果显示封堵预防组卒中复发率显著低于药物治疗组。

新近的3项随机对照研究对PFO是行封堵术还是药物治疗进行了比较［30－32］。其中CLOSURE I试验是第一项多中心随机试验，采用STARFlex封堵器治疗隐源性卒中或TIA合并PFO，结果显示PFO封堵在预防卒中复发上并不优于药物治疗（HR：0.78，95%CI：0.45～1.35，P＝0.37），且术后的新发房颤率很高，不过多集中在术后第1周（5.7%比0.7%，P＜0.001）。RESPECT试验纳入了980例不明原因卒中的PFO患者，患者平均年龄46岁，随机分为PFO封堵（Amplatzer封堵器）或药物治疗组随访2.6年。结果显示手术封堵组与药物治疗组的终点事件统计无显著性差异（HR：0.49，95%CI：0.22～1.11，P＝0.08）。PC试验研究了414例60岁以下的卒中、TIA伴脑缺血病变或颅外血栓事件的患者。结果显示PFO封堵组与药物治疗组的栓塞复发和死亡终点发生率统计学无显著性差异。也就是相对药物治疗来说，PFO封堵并未显著降低卒中复发及死亡风险。在对后两项研究的进一步分析显示，PFO封堵术更有助于降低卒中风险，可减少中、重度脑卒中的发生。亚组分析中发现合并房间隔膨胀瘤或分流量大者更容易从PFO封堵治疗中获益。且手术的并发症风险极低，安全性好。试验结果公布后的争议很大，主要是对样本量及试验设计等因素提出质疑。对大规模更好设计的相关临床研究值得期待。

综上所述，反常栓塞是临床上隐源性心脑血管病发病机制之一，PFO是反常栓塞发生的最常见因素。而PFO不但是单一的心脏疾病，而且涉及神经系统、呼吸及血液系统等，对其认识及临床的意义还需要进一步深入。

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［2015－07－10收稿，2015－08－12修回］

［本文编辑：张鸿瑫］

医学信息研究

DOI：10.14172/j.issn1671-4008.2016.01.034

［中图分类号］R364.1+7

［文献标志码］A