长链非编码RNA在人类疾病中的研究进展*

第四军医大学西京医院肾脏内科(西安 710032)

胡晋平　综述　何丽洁　王汉民△　审校



·综述·

长链非编码RNA在人类疾病中的研究进展*

第四军医大学西京医院肾脏内科(西安 710032)

胡晋平综述何丽洁王汉民△审校

摘要人类基因组研究计划证实:在人类的基因序列中只有2/3的序列被反转录，其中仅有不到2%的核酸序列用于编码蛋白，非编码RNA数量远远大于编码RNA。而在非编码RNA中，绝大多数是长链非编码RNA(Long non-coding RNA, lncRNA)，其在多个层面上参与基因表达和细胞分化，与人类疾病密切相关。现就长链非编码RNA的调节机制及其在人类疾病研究中的最新研究进展做一综述。

主题词疾病@长链非编码RNA基因表达

人类基因序列中大部分不具蛋白质编码功能的RNA称为非编码RNA (non-coding RNA, ncRNA)，ncRNA分为4种：小干扰RNA、PIWI相关RNA、微小RNA和长链非编码RNA(Long non-coding RNA, lncRNA)。其中lncRNA在数量占绝对上风，而且还在多个层面上参与细胞分化和个体发育调控, 并与疾病密切相关。

1lncRNA的调控作用机制LncRNA长度一般超过200bp,带有多聚核苷酸尾，缺乏开放阅读编码框和编码蛋白质功能。LncRNA在表观遗传和转录前后调控水平发挥重要作用，LncRNA通过调节启动子区CpG岛甲基化或组蛋白修饰参与表观调控；作为调控或共调控因子形成转录起始复合体参与转录前水平的调控；与mRNA形成互补双链来影响转录后基因表达。其作为生物大分子的作用机制有4种：①作为信号分子调控下游基因，如p21相关的ncRNA DNA 损伤(PANDA)作用于NF-YA蛋白, 阻滞细胞周期[1]；②作为诱饵分子间接调控基因转录，如lncRNA HULC通过调控miR-9启动子区CpG岛甲基化，解除miR-9对下游PPARA的抑制作用[2]；③作为引导分子指导蛋白或其复合物到调控位点，如lncRNA-p21在调控基因表达时, 就需要相关的蛋白作用因子到达特定的作用位点[3]；④作为支架分子为蛋白提供装配平台，如lncRNA Hotair招募多种染色质修饰复合体，进而沉默靶基因[4]。

2lncRNA与人类疾病与mRNA相比，lncRNA虽表达丰度较低，但却具有更强的细胞类型及组织特异性，并且在组织分化的不同阶段也表现出差异性，这种差异的表达将已明确基因表达和特异的基因调控程序联系在一起，提示lncRNA可能在疾病发生发展中发挥一定作用。

2.1lncRNA与疾病发生发展lncRNA的研究主要集中在肿瘤领域，Tahitra等用基因芯片技术证实了lncRNA PPP3CB、MAP3K14和DAPK1在胰腺癌中表达异常[5]。肺非小细胞癌患者肿瘤组织中MALAT1显著高表达，随访发现MALAT1高表达的患者预后比低表达的患者更差，提示lncRNA与肿瘤的转移及预后存在密切关系[6]。HOTAIR异常增高会增加多种类型肿瘤细胞的侵袭和转移能力，其中包括肝细胞癌、鼻咽癌、乳腺癌等[7]。在非肿瘤疾病中，研究发现急性肾损伤(AKI)危重患者血液中可以检测到一种lncRNA TapSAKI，该lncRNA在AKI患者血液中其表达上调[8]。

2.2lncRNA与疾病的诊断和治疗 lncRNA因其与疾病的密切相关性成为寻找新型标志物的重要来源，可以达到早期诊断或者代替侵入性检查的目的。在前列腺癌中多种lncRNA如：PCGEM1、PCA3及TMPRSS2-ERG是未来较有前景的肿瘤标记物。

通过针对性研发下调异常表达的RNA药物或设计药物替代表达降低的RNA，来为疾病治疗提供新的靶点。研究发现17β-雌二醇通过降低乳腺癌中MALAT-1的表达水平来抑制癌细胞的增殖、浸润和迁移[9]。虽然目前对于lncRNA具体参与疾病治疗的机制研究还很完善，但lncRNA作为一种新的生物大分子在人类疾病的发生发展过程中发挥重要作用，并且已经展现出了良好的诊断和治疗前景。

3结语相信随着lncRNA研究不断深入会有越来越多的lncRNA被发现和鉴定，通过完善lncRNA数据库、功能学验证、体内外实验，人们终将会通过lncRNA在基础研究与临床诊疗之间架起一座桥梁，对疾病的认识和诊疗产生重大影响。

参考文献

[1]Zhang C, Peng G. Non-coding RNAs: an emerging player in DNA damage response[J]. Mutat Res Rev Mutat Res, 2015, 763:202-211.

[2]Cui M, Xiao Z, Wang Y,etal. Long noncoding RNA HULC modulates abnormal lipid metabolism in hepatoma cells through an miR-9-mediated RXRA signaling pathway[J]. Cancer Res, 2015, 75(5):846-857.

[3]Huarte M, Guttman M, Feldser D,etal. A large intergenic noncoding RNA induced by p53 mediates global gene repression in the p53 response[J]. Cell, 2010, 142(3):409- 419.

[4]Batista PJ, Chang HY. Long noncoding RNAs: cellular address codes in development and disease[J]. Cell, 2013, 152(6):1298- 1307.

[5]Tahira AC, Kubrusly MS, Faria MF,etal. Long noncoding intronic RNAs are differentially expressed in primary and metastatic pancreatic cancer[J]. Mol Cancer, 2011, 10:141.

[6]Ji P, Diederichs S, Wang W,etal. MALAT-1, a novel noncoding RNA, and thymosin beta4 predict metastasis and survival in early-stage non-small cell lung cancer[J]. Oncogene, 2003, 22(39): 8031-8041.

[7]Zhang J, Zhang P, Wang L,etal. Long non-coding RNA HOTAIR in carcinogenesis and metastasis[J]. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai), 2014, 46(1):1-5.

[8]Lorenzen JM, Schauerte C, Kielstein JT,etal. Circulating long noncoding RNATapSaki is a predictor of mortality in critically ill patients with acute kidney injury[J]. Clin Chem, 2015, 61(1):191-201.

[9]Zhao Z, Chen C, Liu Y,etal. 17beta-Estradiol treatment inhibits breast cell proliferation, migration and invasion by decreasing MALAT-1 RNA level[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2014, 445(2):388-393.

(收稿：2015-10-18)

【中图分类号】R34

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.04.059

*国家自然科学基金项目(81270768，81270849)

△通讯作者