分子诊断标记物在卵巢癌中的研究现状及进展



分子诊断标记物在卵巢癌中的研究现状及进展

张燕韩矿军罗政权杜秀杰综述李月红审校

作者单位：056200 河北省邯郸市第四医院(张燕，韩矿军，杜秀杰);056200 冀中能源峰峰矿务局总院(罗政权);050000 河北医科大学第二附属医院(李月红)

关键词：分子诊断标记物；卵巢癌；研究现状；进展

卵巢癌是女性常见的肿瘤之一，致死率较高，而且发病率呈逐年上升的趋势[1-6]。卵巢的解剖学位置较为特殊，早期仅出现腹痛、胃消化不良等常见症状，缺少早期准确的预警，早期诊断困难。多数卵巢癌确诊时已达到晚期，患者5年生存率不足20%[7]。因此早诊断、早治疗是降低女性卵巢癌患者死亡率的关键[8]。分子诊断标记物在肿瘤的诊断、监测、预后等多方面均有重要的意义[9]。本综述的重点在于分析已经用于尚在研究的分子诊断标记物，以探索更好的早期诊断卵巢癌的方法。

1癌胚抗原125

癌胚抗原(CA125)是目前研究和应用最为广泛的肿瘤标志物，也是临床常用的监测卵巢癌的指标[10]。CA125本质是1种糖蛋白，存在于上皮性卵巢癌抗原中，可与单克隆抗体OC125结合[11]。CA125位于染色体19p13.2区域，属于IgG。CA125不仅可以作为卵巢癌的分子诊断标记物，在乳腺癌、宫颈癌、胰腺癌等多种癌症的早期诊断中均有所应用。目前CA125已应用于上皮性卵巢癌诊断中，正常情况下人体中的CA125存在于细胞内，由于细胞膜的存在无法进入血液循环，所以健康人和良性疾病患者体内的CA125含量较低，当人体出现恶性肿瘤时，CA125在血液中的含量表达变高。健康成人血清中CA125的含量≤35 U/mL，如果患者血清中的CA125的含量>70 U/mL时，就应立即进行CT和阴道超声检查。CA125不仅可以预测患者是否患癌，还能预测肿瘤的恶性程度。CA125在浆液性肿瘤中的诊断准确率约为65%，在黏液性肿瘤中的诊断准确率约为50%[12]。因此CA125在卵巢癌的早期诊断中已经被广泛应用。但是CA125也存在一些限制，如果患者存在妊娠、妇科炎症或月经期等状况，也有可能出现假阳性[13]。

2人类附睾蛋白4

人类附睾蛋白4(HE4)是由Kirchhoff等在人附睾上皮细胞中发现的，是由WFDC2基因转录翻译而来[14]。该基因位于人染色体20p12-p13.1部位，分子量为25 kDa，与精子的成熟有关[15-17]。Hellstrom 等发现女性的正常卵巢组织不分泌HE4，但该蛋白在卵巢癌组织中表达较高，而且患者的分期越晚，HE4的表达程度越高。有研究显示，HE4基因可对细胞周期进行调控，如果敲除卵巢癌的HE4基因，卵巢癌细胞间无法从G1期进入S期，同时HE4基因也参与了卵巢癌细胞的侵袭和转移。相比于CA125，HE4的特异性更好。朱振宁等[18]研究显示，HE4对早期卵巢癌的诊断意义很大，可区分良性肿瘤和恶性肿瘤，因此HE4在早期卵巢癌中诊断意义大于CA125。妇科良性疾病患者的血清HE4临界值为76.5 pmol/L，此时单独检测HE4对卵巢癌的诊断效率最高，其灵敏度、特异度分别为80.95%和85.71%[19]。但是，王清华等研究显示，HE4存在敏感性较低的问题，诊断卵巢癌的敏感性仅为51%[12]。

3癌胚抗原

癌胚抗原(CEA)早在1960年就开始在临床诊断卵巢癌中应用[20]。它是1种结构相对复杂的可溶性糖蛋白。最初由结肠黏膜和腺体组织中分离得到，特异性较低，不仅能检测卵巢癌，对子宫内膜癌、器官癌等多种癌症均有一定的诊断意义，所以临床上常与其他的肿瘤标记物联合使用[21]。李美云[22]研究发现，10例CEA升高卵巢癌患者均为黏液性卵巢癌，与正常组比较CEA的值有较大差异，说明CEA对黏液性卵巢癌的诊断有较大的意义。但是，对浆液性卵巢癌的诊断的敏感性较低，有一定的局限性。

4X染色体连锁凋亡抑制因子相关因子1

X染色体连锁凋亡抑制因子(XIAP)是作用范围最广，抑制caspases活性最强的1种凋亡抑制蛋白因子，在肿瘤细胞中表达水平较高。XIAP相关因子1(XAF1)由301个氨基酸构成，可以使XIAP形成逆转，对细胞的蛋白有保护作用，此外对肿瘤坏死因子、干扰素等有介导作用，可以影响细胞的凋亡过程。XAF1蛋白在成人的正常组织和所有的胚胎组织中均广泛表达，但是在肿瘤细胞中表达减弱，与肿瘤的发生和发展关系密切[23]。肿瘤细胞中XAF1基因的启动子存在甲基化，其甲基化程度越高，细胞中XAF1 mRNA的表达就越少，XAF1含量越少，且与肿瘤的分期等因素有关。XAF1的mRNA在多种肿瘤细胞中存在，有研究显示，肿瘤细胞中XAF1基因存在启动子区异常高甲基化的问题，甲基化程度越高，XAF1 mRNA表达水平越低，还与肿瘤的分期、分级有关。

5CHD5

上皮、人神经、造血系统肿瘤中1p36普遍存在高频杂合缺失的现象，因此推论该区域存在抑癌基因，能够阻止细胞癌变。CHD5是1种抑癌基因，在人体染色体1p36上，CHD5在神经母细胞瘤、血液系统的恶性肿瘤细胞中经常缺失，但是其抑癌机制目前尚不明确。唐莹莹等[24]研究显示，CHD5主要通过调节p19Arf/p53途径上的靶基因p21、Bax等控制细胞的增殖、衰老和凋亡。CHD5基因如果出现异常，细胞的抑癌功能就会丧失，因此CHD5与多种癌症有关。林泳等[25]研究显示，肿瘤临床病理与癌细胞中CHD5 mRNA的表达关系密切，肿瘤TNM分期为T1、T2期的7例患者CHD5 mRNA 的含量明显高于肿瘤TNM分期为T3、T4 期的31例患者，无淋巴结转移患者的CHD5 mRNA 的含量也高于合并淋巴结转移患者。Wajea等[26]研究显示，抑癌基因表达失常除了基因发生突变和缺失外，DNA异常甲基化也是导致其表达失常的主要因素。CHD5是神经细胞表达的特异性蛋白质，CHD5在卵巢细胞中的下调会导致Hela细胞的G1/S点进入S期，从而导致增殖过度。

总之，卵巢癌是女性的常见肿瘤，早期乳腺癌患者的5年存活率高达90%，而晚期乳腺癌患者的 5年存活率仅为30%，因此早期发现乳腺癌就显得尤为重要[27-29]。癌症最优的诊断标准即病理检查，但是病理检查对患者的损伤较大，不易被患者接受，所以我们应探索无创性检查。可是多数分子诊断标记物都存在一定的局限，难以兼顾敏感性和特异性。在未来的检测中，可联合多种分子诊断标记物，从而更好地诊断。但是，分子诊断标记物多数在良性肿瘤、胚胎组织中存在，在提高检出率的同时也增加了假阳性的概率，因此，在临床检测中，不仅应选用多种分子诊断标记物联合使用的方法，还应结合影像学检查、患者临床表现等综合指标进行观察，提高肿瘤诊断的准确性。

参考文献

[1]Zhu HL，Wang Y，Li XP，et al.Gonadotropin-releasing hormone agonists cotreatment during chemotherapy in borderline ovarian tumor and ovarian cancer patients〔J〕.Chin Med J (Engl)，2013，126(4)：688-691.

[2]Xu H，Hong FZ，Li S，et al.Short hairpin RNA-mediated MDR1 gene silencing increases apoptosis of hum an ovarian cancer cell line A278/Taxol〔J〕.Chin J Cancer Res，2012，24(2)：138-142.

[3]Chang XH，Zhang L，Yang R，et al.Screening for genes associated w-

ith ovarian cancer prognosis〔J〕.Chin Med J (Engl)，2009，122(10)：1167-1172.

[4]Zou SL，Chang XH，Ye X，et al.Effect of human epididymis protein 4 gene silencing on the malignant phenotype in ovarian cancer〔J〕.Chin Med J (Engl)，2011，124(19)：3133-3140.

[5]石少凤，田德明，黄文斌，等.人附睾分泌蛋白4在卵巢上皮性肿瘤中的表达及其临床意义〔J〕.皖南医学院学报，2014，33(5)：402-408.

[6]田峰，易梦璐，齐素文，等.联合检测HE4、CA125和CYFRA21-1在卵巢癌诊断中的应用〔J〕.检验医学，2014，29(7)：697-700.

[7]任玉霞，吴京芳.卵巢癌患者血清可溶性间皮素相关蛋白的检测及其意义〔J〕.中国实验诊断学，2014，18(1)：86-89.

[8]赵静.12种肿瘤标志物检测在卵巢癌诊断中的应用〔J〕.山东医药，2011，51(30)：52-53.

[9]姜靖，邓晓阳，胡晓蕙.CA125、CA199和CEA联合检测在卵巢癌诊断中的临床意义〔J〕.中国实验诊断学，2014，18(7)：1145-1148.

[10]易琳，黄学梅，刘预，等.CA125、CA199、CEA联合检测在卵巢癌诊断中的应用〔J〕.重庆医学，2012，41(32)：3372-3374.

[11]王清华，徐风亮，许祯杰.卵巢癌肿瘤分子标记物联合动态监测的研究与临床应用〔J〕.中国临床实用医学，2014，5(4)：24-26.

[12]特日格乐，苏尼尔，金焰.卵巢癌分子诊断标记物的研究进展〔J〕.国际遗传学杂志，2014，37(3)：109-113.

[13]王珂，汪丽，程苏晶，等.血清CA125和CA199检测对卵巢癌诊断应用价值的探讨〔J〕.中国实验诊断学，2014，18(4)：574-576.

[14]朱自力，戴伟萍，肖春红，等.血清HE4，CA125联合ROMA指数在卵巢癌预测和诊断中的应用价值〔J〕.现代检验医学杂志，2014，29(2)：76-80.

[15]张月萍.人附睾蛋白4诊断卵巢癌的临床应用〔J〕.中国实验诊断学，2013，17(1)：115-116.

[16]王琰，杨聪莉，程百茹，等.尿液HE4联合CA125检测对卵巢癌的价值初探〔J〕.实用妇产科杂志，2014，30(3)：220-223.

[17]宋晓翠，张文瑁，滕洪涛，等.血清 HE4、CA125联合检测在卵巢癌术后复发诊断中的应用〔J〕.山东医药，2012，52(14)：75-76.

[18]朱振宁，魏摇娜，严妮子，等.HE4联合CA125在卵巢癌早期诊断中的应用价值〔J〕.现代肿瘤医学，2014，22(3)：623-624.

[19]毕燕玲，李珩，宁秋.HE4和CAl25联合检测在卵巢癌诊断及鉴别诊断中的价值〔J〕.中国医药导报，2013，10(36)：58-60.

[20]徐风亮，吴鹏，徐日.血清肿瘤标记物与卵巢良恶性肿瘤的相关性分析〔J〕.中华临床医师杂志(电子版)，2013，7(6)：2407-2410.

[21]冼中任，徐霞.血清 CA125、CA153、CA72—4及 CEA在卵巢癌诊断中的价值〔J〕.广东医学，2012，33(23)：3563-3565.

[22]李美云.肿瘤标记物CAl25，CAl99，CEA在卵巢癌诊断中的应用〔J〕.中国美容医学，2010，10(3)：216.

[23]赵永福，杨红星，唐摇哲，等.胰腺癌组织中XAF1基因启动子区甲基化状态及XAF1蛋白的表达〔J〕.郑州大学学报(医学版)，2012，47(5)：684-688.

[24]唐莹莹，田德安，晏维，等.一种潜在的抑癌基因-CHD5参与肝癌的发生和发展〔J〕.胃肠病和肝病学杂志，2008，17(12)：994-996.

[25]林泳，李瑜元，聂玉强，等.抑癌基因CHD5在大肠癌组织中的定量表达〔J〕.中国消化杂志，2007，27(10)：711-712.

[26]Wajea SA，Laird PW，DeMeester TR.DNA methylation：an alternative pathway to cancer〔J〕.Ann Surg，2001，234(1)：10-20.

[27]Kong F，Sun C，Wang Z，et al.miR-125b confers resistance of ovarian cancer cells to cisplatin by targeting pro.apoptotic Bc1.2 antagonist killer 1〔J〕.J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2011，31(4)：543-549.

[28]Zheng H，Gao YN.Primary debulking surgery or neoadjuvant chemotherapy followed by interval debulking surgery for patients with advanced ovarian cancer〔J〕.Chin F Cancer Res，2012，24(4)：304-309.

[29]Chen Q，Gao G，Luo S.Hedgehog signaling pathway and ovarian cancer〔J〕.Chin J Cancer Res，2013，25(3)：346-353.

(编辑：甘艳)

(收稿日期2015-04-07修回日期 2015-08-17)

文章编号：1001-5930(2016)02-0345-02

中图分类号：R737.31

文献标识码：B

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.02.052