病理性瘢痕与多种细胞因子相关性的研究进展

杜逸凤，潘 宁，吴冬梅

(1.泸州医学院，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院皮肤病性病研究所，四川 成都 610031)

△通讯作者

病理性瘢痕与多种细胞因子相关性的研究进展

杜逸凤1，潘 宁2，吴冬梅2

(1.泸州医学院，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院皮肤病性病研究所，四川 成都 610031)

病理性瘢痕是人皮肤受到创伤后真皮组织异常过度增生的结果，包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。但目前其发病机制尚未完全明了。众多研究均提示一些细胞因子在创伤愈合、病理性瘢痕形成过程中发挥着重要作用，它们通过调控成纤维细胞的分化、增殖、凋亡，从而使细胞外基质的形成与降解处于动态平衡。因此有必要深入研究相关细胞因子在病理性瘢痕之间的作用，为揭示病理性瘢痕形成机制和生物学治疗提供理论依据。本文就一些在病理性瘢痕的形成过程中发挥着重要作用的细胞因子的研究现状予以综述。

病理性瘢痕；细胞因子

瘢痕是人体受到创伤后修复的必然产物，它是各种创伤后引起的正常皮肤组织外观形态和组织病理学不规则改变的统称。如果没有适度的瘢痕形成，就没有创伤的正常修复，但若在修复过程中出现真皮组织异常过度增生，则形成病理性瘢痕，包括增生性瘢痕(hypertrophic scar，HS)和瘢痕疙瘩(keloid，K)。病理性瘢痕是一种真皮纤维化疾病，其组织学特点包括有成纤维细胞(fibroblast，FB)的过度增殖、凋亡受抑制并分泌大量的细胞外基质(ECM)，以及胶原纤维排列紊乱等[1～3]。其不仅影响患者的外观，而且由于挛缩畸形所致的功能障碍，加之常常伴有的灼痛、瘙痒等症状，给患者带来沉重的经济与心理负担，因此瘢痕的研究迫在眉睫[4]。目前，病理性瘢痕形成机制尚未完全阐明，随着细胞与分子生物学的深入研究，我们发现，理想的创伤愈合离不开众多细胞因子的参与，正向和负向两类细胞因子通过调控FB的分化、增殖、凋亡，从而使ECM的形成与降解处于动态平衡。若相关细胞因子调控出现异常，此种平衡关系打破后将出现创伤愈合紊乱，如伤口不愈和病理性瘢痕的形成。因此深入研究与病理性瘢痕相关的细胞因子，可为研究病理性瘢痕的发病机制和生物学治疗提供新的思路。

1 与病理性瘢痕相关的正向调节细胞因子

1.1 转化生长因子β(translation growth factorbeta，TGF-β) TGF-β属于TGF-β细胞因子超家族，是目前公认的、最具有代表性的、与创伤愈合密切相关的细胞因子之一[5]。TGF-β蛋白家族迄今为止至少有6种亚型，即TGF-β1～6，在哺乳动物体内发现3种亚型，分别是TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3。其中TGF-β1和TGF-β2生物活性相同，作为促进瘢痕FB的增殖，增强纤维蛋白和胶原分泌的正性调控因子之一，参与瘢痕形成；而TGF-β3则通过拮抗TGFβ1、TGFβ2起到抗纤维化的作用。机体多种细胞以无功能的前体形式分泌释放TGF-β，当创伤等外界刺激后，成熟的TGF-β与细胞表面的TGF-β受体(TGF-βreceptor，TβR)结合，激活信号转导途径，从而介导炎性反应，参与FB的增生、胶原的分泌、ECM的沉积等过程[6]。在FB中，TGF-β刺激ECM蛋白的合成与沉积，抑制胶原酶的产生，并能增加胶原酶抑制剂-含金属蛋白酶(TIMPⅠ、Ⅱ)、α2巨球蛋白的组织抑制剂的产生。有研究表明，FB表达的TGF-β可以通过激活Wnt途径和一氧化氮/环鸟苷酸途径促进瘢痕疙瘩生长[7，8]。另有研究者发现，HS中，FB与 TGF-β1表达呈正相关时可促进瘢痕组织生长，二者表达呈负相关时则抑制瘢痕组织生长，由此推断瘢痕的形成可能有TGF-β1调节FB增殖-凋亡的动态平衡紊乱的因素参与[9]。Gumucio等[10～12]团队的研究结果提示，TGF-β在创面愈合过程中具有不同的时效性，任何不恰当的干预或刺激都可能导致病理性瘢痕的形成。TGF-β还能拮抗某些细胞因子的致丝裂作用，亦是FB和单核细胞的有效趋化剂。虽然目前有关TGF-β的研究较多，但仍未明确阐释 TGF-β在病理性瘢痕发病机制中的相关作用，因此对该因子的研究仍任重道远。

1.2 结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF) CTGF是一类具有调节机体有关组织生长的细胞因子，具有诱导细胞增殖、调节ECM合成、诱导细胞黏附及趋化细胞和诱导血管形成、促进软骨骨化和关节软骨再生等多种生物学效应。研究发现，其作为一种促纤维化的生长因子，在多种增生性或纤维化疾病的发生中均有过度表达[13]。CTGF作为TGFβ1致纤维化作用的下游效应介质，可促进FB增殖和以胶原为主的ECM沉积，而增殖的FB又不断分泌更多的CTGF，如此循环反复，不断促进组织纤维化发展最终导致病理性瘢痕形成。其广泛存在于瘢痕疙瘩中，且瘢痕增生程度与CTGF的表达程度呈正相关[14]。有研究表明，在TGF-β1刺激下瘢痕疙瘩FB释放CTGF可增加至未刺激的150倍[15]。目前众多研究均提示CTGF和TGF-β1在病理性瘢痕中同时过度表达且二者均能诱导FB的增殖和ECM的合成，但二者是否还存在其他关联却尚未可知。

1.3 血小板源性生长因子(platele-derived growthfactor，PDGF) 创伤后最早释放到达伤区的PDGF是单核细胞和FB的黏附趋化剂，其通过对FB的促分裂增殖、趋化及刺激纤维粘连蛋白合成等作用参与创伤修复，调节胶原合成及分解。上述作用的机制可能在于诱导处于接触抑制状态的细胞进入增殖状态。PDGF还可激活巨噬细胞诱导FB产生胶原蛋白和纤维蛋白，影响基质重塑。Kelly等[16]认为，细胞表面PDGF受体水平显著增加可能是导致瘢痕疙瘩FB对PDGF的化学趋化和促进有丝分裂较正常皮肤显著增高的原因。研究发现，PDGF-A与PDGFR-α结合，通过自分泌方式相互作用，调节DNA合成、细胞迁移、细胞分化及创伤愈合有关的信号转导过程[17]。因此可见在创伤愈合的各个阶段PDGF及其受体都发挥重要的作用。

1.4 瘦素 瘦素因其内分泌及能量代谢相关生物学功能为人们所知晓，其后随着研究的深入，发现其生物学功能远不止于此。最新的一些临床与研究显示，瘦素与创伤愈合、器官纤维化具有密切关系，作为促纤维化因子，相关研究已越来越引起广泛关注。众多研究发现皮肤创面渗出物中瘦素及其受体水平增高，而且外源性瘦素能显著促进创伤愈合，因此我们有理由相信瘦素参与了创伤修复过程[18，19]。较多研究围绕瘦素与器官组织纤维化展开，并且相关研究已指出其能促进肝纤维化、肾脏纤维化的发生、发展[20，21]，促进矽肺组织纤维化和气道纤维化形成[22,23]等，并认为瘦素的致纤维化作用可能主要是通过调节TGF-β1等细胞因子的表达而实现[24]。FB是主要的创伤修复细胞，其包含了所有类型的瘦素受体，并且能合成和分泌瘦素；而外源性瘦素能促进体外培养FB增殖和胶原合成。向小燕等[25]研究发现，瘦素在病理性瘢痕中表达较高，在瘢痕疙瘩组织中尤其高，且瘦素的表达程度与瘢痕的纤维化程度一致。Seleit等[26]学者研究发现瘦素可能通过产生相关细胞因子从而促进瘢痕的发生，但瘦素在瘢痕形成中发挥怎么样的作用及作用机制为何尚不清楚。

2 与病理性瘢痕相关的负向调节细胞因子

2.1 干扰素γ(interferon γ，IFN-γ) IFN-γ是一种由被激活的T淋巴细胞所分泌的具有抑制细胞增殖、诱导细胞分化、增强自然杀伤细胞(NK)和巨噬细胞活性等作用，从而达到抗病毒、抗肿瘤、抗增生、免疫调节等多种生物学功能的细胞因子。多年来的研究表明IFN-γ对于病理性瘢痕来说是比较明确的负性调控因子之一。主要表现在以下几个方面：①通过阻断或延缓FB从G0期进入G1期再过度到S期的过程，达到限制病理性瘢痕中FB的增殖。②IFN与其受体结合后导致核因子-1结合位点下调从而抑制Ⅰ、Ⅲ型胶原基因的表达[27]。③多项实验发现，IFN-γ能减少正常皮肤和HS中胶原合成以及胶原酶的活性，并且其呈剂量依赖关系抑制FB合成Ⅰ、Ⅲ型胶原，甚至还能抑制α-平滑肌肌动蛋白mRNA和蛋白的表达，由此推断其可能有抗瘢痕挛缩效应[28]。④INF 可通过活化蛋白激酶 C 信号转导途径暂时增加瘢痕中FB增殖和胶原合成，而通过活化蛋白激酶 A 信号转导可长期抑制瘢痕中FB增殖和胶原合成[29]。

2.2 肿瘤坏死因子α(tumornecrosis factor α，TNF-α) TNF-α对FB的双向性作用决定其在创伤愈合过程中的双重作用，且其表达水平与FB的增殖和胶原基质的合成存在负相关性，即高水平时抑制FB增殖和胶原、基质的合成，而低水平的TNF-α不仅能够促进FB的增生和胶原及氨基聚糖的合成，同时还可以刺激上皮FB中胶原酶的表达，增强蛋白多糖酶的活性，最终引起胶原和氨基多糖降解的速度加快[30]。而既往的动物实验及体外细胞实验均已证实TNF-α是通过减少FB胶原合成和促进降解来抑制瘢痕发生[31]。因此TNF在皮肤纤维化反应中主要发挥分解代谢的作用，我们推测可能具有预防病理性瘢痕或促使病理性瘢痕向正常创面愈合转化的作用。

2.3 碱性成纤维细胞生长因子(basic fibrobtast growth factor，bFGF) bFGF是目前已知最强的促细胞生成因子，具有能促进真皮FB、血管内皮细胞、角质细胞发生有丝分裂，诱导肉芽组织新生上皮组织和血管的形成，从而加速伤口愈合等多种生物学功能[32]。它既能通过刺激FB增殖、分化和合成ECM，使胶原纤维含量增高；同时也能刺激FB、内皮细胞分泌胶原酶、纤溶酶原激活酶分解胶原，尤其是Ⅰ型胶原的合成与沉积，发挥负性调节胶原代谢的作用，从而使胶原含量在新生结缔组织中达到动态平衡。有研究表明，bFGF对胶原蛋白合成的抑制作用可能与其能下调瘢痕疙瘩组织中I型前胶原基因的表达和提高胶原酶mRNA水平来刺激胶原酶生成及其活性有关[33]。以上提示bFGF可以减少瘢痕疙瘩FB胶原蛋白的过量沉积，那么深入研究bFGF与病理性瘢痕的关系可能能为其治疗提供新的思路。

综上所述，转化生长因子β、CTGF、PDGF、瘦素等细胞因子通过一定的调控机制达到诱导FB的增殖、分化和ECM的合成，从而促进病理性瘢痕的形成，而干扰素γ、肿瘤坏死因子α、碱性成纤维细胞生长因子等与FB的增殖和ECM的合成存在负相关性，最终对病理性瘢痕的形成发挥抑制作用。病理性瘢痕作为皮肤外科及整形外科的常见病，治疗一直困扰着临床医生。随着现代细胞生物学和分子生物学的迅速发展，未来将从分子水平、基因水平等方面深入对瘢痕发病机制中相关的细胞因子的研究，为病理性瘢痕的预防和治疗提供更全面的理论依据。

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Advance research on relationship between pathological scar and multiple cytokines

DU Yi-feng，PAN Ning，WU Dong-mei

R619+.6

B

1672-6170(2016)01-0141-04

2015-10-17；

2015-11-20)