几种常用的雾化吸入抗菌药物治疗肺部感染的临床效果评价

田婷婷，周丹青，宋洪涛*



几种常用的雾化吸入抗菌药物治疗肺部感染的临床效果评价

田婷婷1，周丹青2，宋洪涛1*

1.南京军区福州总医院药学科，福建 福州 350025；2.南京军区31集团军73141部队，福建 泉州 362301

[摘要]本文归纳了几种常用的雾化吸入抗菌药物用于治疗肺部感染的临床治疗记录和研究报告，包括雾化吸入抗菌药物的使用方法、剂量、疗效，致病菌的耐药性和毒理作用，通过比较几种常用的抗菌药物以常规给药方式和雾化吸入给药方式的临床疗效，发现雾化吸入抗菌药物对于肺部感染有较好的治疗效果，从而改善患者的健康状况，并没有明确的证据表明雾化吸入给药方式会产生较高的致病菌耐药性和提高药物的不良反应。雾化治疗肺部感染中有较好疗效，有待进一步临床研究。

[关键词]雾化吸入；肺部感染；阿米卡星；万古霉素；两性霉素B；妥布霉素

0　引言

在肺部感染的治疗中，有些抗菌药物通过口服给药或是静脉推注、静脉注射都很难在肺部达到满意的治疗浓度。通过雾化吸入给药的方法治疗肺部感染可以带来理想的效果，雾化吸入治疗是指利用雾化器将药物剂型撞击成微小颗粒，通过气流驱动到达呼吸道和/或肺部的局部治疗方式[1]。通过雾化吸入治疗的方式，可以在局部达到较高的药物浓度，同时血药浓度较低，不易产生其他器官的不良反应，这对于肺部感染的治疗有较好的效果。本文通过检索国内外相关文献，对几种常用的雾化吸入抗菌药物进行综述。

1　雾化吸入抗菌药物治疗肺部感染的疗效

1.1氨基糖苷类抗菌药物的雾化吸入治疗氨基糖苷类药物属于浓度依赖性抗菌药物，在肺部分布浓度偏低。常规静脉给药治疗肺部感染时，往往在肺部达不到致病菌的MPC，容易产生耐药菌。又因其肝、肾毒性和耳毒性等不良反应，大剂量的使用该类药物容易产生不良反应,使ICU患者的生理负担加重，从而限制了其广泛应用。通过雾化吸入给药的方法，使药物在肺部积聚，提高病原菌的清除率，并防止细菌耐药产生，以提高临床治疗效果。

1.1.1阿米卡星的雾化吸入治疗阿米卡星对多种革兰阴性菌和部分革兰阳性菌有良好活性，但其治疗窗窄，有肾毒性、耳毒性，因此临床应用受限。Okusan等[2]在一项铜绿假单胞菌引起的肺部囊性纤维化瘤感染的治疗研究中，纳入24例患者，均进行雾化吸入阿米卡星，每天吸入500 mg，疗程14 d。结果表明，第1～14天痰液药物浓度均不超过1.5 μg/mL，AUC分别为3.67～20.1 μg·h/mL和5.65～30.1 μg·h/mL，是血清的286倍和978倍，药物通过肾脏排泄的剂量分别是吸入药物的5.26%和6.84%。肺功能检测显示，在第7天和第14天FEF(用力呼气流量)分别增长0.24和0.13，FEV1%(一秒用力呼气容积)分别增长7.49%和4.38%。结果显示：雾化吸入药物大部分在呼吸道吸收，血清浓度小，肾脏排泄少，抗菌作用显著。Okusanya等[3]评估雾化吸入不同剂量阿米卡星(70、140、280、560 mg/d)治疗肺部囊性纤维感染的效果，结果显示，560 mg组FEV1和FEV1%在治疗第7天分别增长11%和9.9%，560 mg组log10 CFU于第28天下降1.42。研究提示，雾化吸入阿米卡星可以有效杀死细菌，改善肺部功能。虽然阿米卡星是浓度依赖型抗菌药物，但70 mg组的log10 CFU高于560 mg组，提示患者的个体化给药方案会是未来的研究方向。此外，Montgomery等[4]以阿米卡星-磷霉素(5∶2)的比例进行联合雾化吸入的研究中表明，该药物联合使用可以有效降低MIC，从而提高药效。通过合并用药的方法能否提高药效，同时减少不良反应的发生值得进一步研究。

1.1.2妥布霉素的雾化吸入治疗妥布霉素是目前唯一受批准可以雾化吸入方式治疗铜绿假单胞菌患者囊性纤维化(CF)慢性肺部感染的解决方案。铜绿假单胞菌在肺囊性纤维化患者中最为常见，也是慢性肺部感染的囊性纤维化患者发病和死亡的主要原因[5]。Hallal等[6]在对比研究雾化吸入和静脉注射妥布霉素治疗(300 mg，q12h)铜绿假单胞菌引起的VAP(呼吸机相关性肺炎)的研究中指出，患者痰液铜绿假单胞菌的APACHEⅡ(急性生理和慢性健康Ⅱ)评分分别为17和15分，MODS(多器官衰竭评分)为4.2和7.8分,表明雾化吸入在危重VAP患者体内的药物使用效果与静脉给药相当。Barker等[7]在一项关于雾化吸入妥布霉素(300 mg，tid)治疗肺囊性纤维化的研究中，共125例患者进行药物临床试验，通过4周雾化吸入妥布霉素的疗程后，患者痰液铜绿假单胞菌的log10 CFU平均下降了4.54，停药2周后35%的患者痰液铜绿假单胞菌培养转阴,说明雾化吸入给药可以有效杀灭肺部铜绿假单胞菌。另外，雾化吸入妥布霉素的剂型对药效也有影响，有研究表明，雾化吸入妥布霉素干粉可以有效增加药物在肺部的浓度，同时减少药物在全身的生物利用度[8]。而Kavi等[9]在包含7个临床试验的Meta分析中发现，妥布霉素不同剂型干粉吸入剂(122 mg，q12h)、雾化吸入溶液(300 mg，q12h)对治疗铜绿假单胞菌引起肺囊性纤维化、改善FEV1%、减少菌落计数方面疗效相当。目前，国外已有用于雾化吸入的妥布霉素药物剂型上市，国内尚没有商品化的药物剂型上市。

1.2万古霉素的雾化吸入治疗万古霉素对于金黄色葡萄球菌、链球菌有较好的杀灭作用。Don等[10]在肺移植术后雾化吸入万古霉素(250 mg，qd)的MRSA感染治疗中，通过14 d的雾化吸入治疗，84.3%的患者(n=51)痰液中MRSA消失，药物痰液浓度最大值为262.5 μg/g。患者血液万古霉素峰浓度为3.32 mg/L，高于相同剂量静脉注射万古霉素治疗肺部感染的患者血药峰浓度(37.57 mg/L)。Maria等[11]在鼠类模型中研究全身给药和吸入万古霉素在肺部组织的浓度对比中发现，吸入给药可在BALF(支气管肺泡灌洗液)以及肺组织中达到高浓度，而全身给药几乎检测不到BALF中的药物浓度(<0.1 μg/mL)，肺组织药物浓度也很低[(0.10±0.04)、(0.11±0.05)μg/g]。MRSA对β-内酰胺类抗菌药物均耐药，是现在抗感染难以攻克的一种细菌。MRSA虽然对于万古霉素敏感，然而静脉给药药物在肺内的药物浓度很难达到有效浓度，通过雾化吸入给药的方式使药物在肺部达到足够浓度，从而杀灭细菌。而目前关于雾化吸入不良反应相关的报道较少，多与肾功能损害相关。近年来国外文献有因职业暴露吸入万古霉素粉末而导致患者出现哮喘和鼻炎的个例报道，提示与组胺的释放相关[12]。

1.3两性霉素B的雾化吸入治疗两性霉素B在临床应用已久，常用于念珠菌、曲霉菌、隐球菌引起的肺部感染。Mihara等[13]在一项关于雾化吸入两性霉素B(200 mg/kg，qd)用于治疗大鼠的侵袭性肺曲霉病的研究中，经过3 d疗程后，治疗组和对照组老鼠肺部log10 CFU分别为2.30和3.45，经过12 d疗程后，生存率分别为78%和20%。结果表明，雾化吸入两性霉素B作用明显，能显著杀灭肺部真菌，提高大鼠生存率。Monforte等[14]在一项雾化吸入两性霉素B(25 mg，1周3次)用于治疗肺移植患者曲霉菌感染的研究中发现，在12 d的治疗中，第2天药物支气管灌洗液浓度最高，达到11.1 μg/mL，远高于血药浓度，患者尿液中几乎检测不到药物存在。结果显示，雾化吸入给药可以快速在患者肺部达到高浓度，同时进入血循环少，肾脏代谢少，从而减少不良反应。Victor等[15]在肺移植患者曲霉菌感染的预防中，患者长期雾化吸入低剂量药物，并未改变支气管表面、肺部液体成分组成。Rijnders等[16]研究显示，预防性吸入两性霉素B脂质体，可有效预防侵袭性真菌感染，实验组以及安慰组IFI的发生率分为5%、13.6%。以上多项研究表明，两性霉素B雾化吸入在肺部浓度高，疗效好，且未破坏肺部组织，对肾脏影响小，说明该药物可以进行长期的雾化吸入预防、治疗。

2　雾化吸入抗菌药物的不良反应

对于雾化吸入抗菌药物的不良反应，早期的临床试验研究有不同的观点。一是雾化吸入氨基糖苷类药物可以有效降低药物的不良反应。有研究表明，阿米卡星在大剂量使用下未出现不良反应[2]，妥布霉素在低剂量长时间(90 mg/周，1周1次，疗程1年)的使用周期中亦没有出现不良反应的报道。Pilce等[17]认为，雾化吸入给药可以在大幅提高药物在靶器官的药物浓度的同时，降低药物在全身的生物利用度及血药浓度，从而避免不良反应的发生。有报道，在短期高剂量药物使用中出现不良反应，如在妥布霉素的使用中出现急性肾脏功能衰竭[18]。蒙龙等[19]对氨基糖苷类抗菌药物雾化吸入致不良反应的国内外文献报道进行分析发现，氨基糖苷类最常见的不良反应为呼吸困难，绝大多数是在雾化吸入后10 min内发生，而妥布霉素呼吸道不良反应较少，耳、肾毒性比例大。然而，由于现在上市的用于雾化吸入的药物和器材还很少，临床上使用注射药物用于雾化治疗是否可行，注射药物中含有的防腐剂、稳定剂等辅料是否会诱发机体不适还不得而知[20]。

3　雾化吸入抗菌药物对细菌耐药性的影响

早期的临床研究对于雾化吸入抗菌药物对细菌耐药性亦有两种不同的观点：一种观点是雾化疗法可以降低耐药菌的发生率，有研究表明，在万古霉素的雾化治疗中，MRSA的耐药性明显降低[21]；另一种观点是雾化疗法能增加细菌耐药性的发生率，一项雾化吸入给药和静脉注射阿米卡星的对比临床研究中发现，雾化疗法使患者肺部灌洗液中铜绿假单胞菌菌株的MIC上升了7%[22]。近期的临床研究也有关于雾化吸入抗菌药物疗法对细菌耐药性影响的阐述。雾化吸入药物的共同特点：虽然雾化抗菌药物疗法可以导致耐药菌的产生，但是与全身用抗菌药物相比，其耐药菌发生率更低[23]。Ioannidou等[24]在包含5个随机对照试验的Meta分析中，得出结论，雾化吸入治疗后的新发耐药率为6.5%(6/46)。Palmer等[25]研究证实，19例雾化吸入抗菌药物患者中，均未出现新发耐药；24例接受静脉抗菌药物治疗患者中，8例患者出现新发耐药。其中4例患者为原有敏感菌株(3株为铜绿假单胞菌，1株为肺炎克雷伯杆菌)在治疗过程中产生耐药。由此可见，雾化吸入抗菌药物并没有解决耐药菌产生的问题，只是降低了耐药菌产生的机会。同时，临床上联合使用抗菌药物以降低致病菌MIC效果的方法是否同样适用于雾化疗法还需要进一步考证。

4　小结

综上所述，雾化吸入抗菌药物用于治疗肺部感染为临床治疗带来新的启发。雾化吸入的治疗方法在临床使用中具有良好前景，在药物使用效率和对抗细菌耐药方面都有独特的优势。但是，在合理的药物剂量、患者不良反应控制、药物剂型和给药方法上仍需要深入研究。目前的临床报道中缺乏大规模多中心临床试验的验证，因此，需要有更多的、更严格的临床试验来评价该疗法的可行性，并得出规范的给药方法。

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收稿日期：2015-11-23

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201607019

Evaluation of the clinical efficacy of several kinds of inhaled antimicrobial drugs in the treatment of pulmonary infection

TIAN Ting-ting1,ZHOU Dan-qing2,SONG Hong-tao1*

(1.Department of Pharmacy,Nanjing Military Region Fuzhou General Hospital,Fuzhou 350025,China;2.Army 73141 of Nanjing Military Region 31 Group Army,Quanzhou 362301,China)

[Abstract]In this review,published data regarding several inhaled antimicrobial drugs are summarized,including available descriptions regarding the usage dose,efficacy,resistance and toxicity.Clinical efficay of several commonly used antimicrobial drugs are compared,and it is concluded that inhaled antimicrobial drugs have better effect on pulmonary infection in improving patients′ health.No direct evidence is shown that inhaled antimicrobial drugs can lead to high drug resistence and increase the adverse reaction.Inhaled antimicrobial drugs are effective in pulmonary infection,and more clinical investigation is required.

Key words：Inhalation;Pulmonary infection;Amikacin;Vancomycin;Amphotericin B;Tobramycin