二甲双胍抗肿瘤机制的研究进展

冯 瑾，陈光侠，费素娟



二甲双胍抗肿瘤机制的研究进展

冯 瑾1，陈光侠2，费素娟3*

二甲双胍是临床中治疗2型糖尿病最常用的一线治疗药物，近年研究发现，二甲双胍不仅有降血糖的作用，还有抑制肿瘤细胞增殖的作用，其抗肿瘤机制的焦点主要集中在激活单磷酸腺苷依赖的蛋白激酶途径、降低循环中胰岛素及胰岛素样生长因子水平、诱导细胞周期停滞、抑制血管生成及炎症反应、抑制氧自由基生成、抑制肿瘤干细胞增殖、联合相关药物增强对放疗及化疗的敏感性等，以此抑制肿瘤细胞增殖，减少糖尿病患者肿瘤的发病风险。目前，二甲双胍的抗肿瘤作用及其分子机制的研究已成为热点，本文就近年来二甲双胍抗肿瘤机制进行简要综述。

二甲双胍；肿瘤；糖尿病；单磷酸腺苷依赖的蛋白激酶；雷帕霉素靶蛋白；氧自由基；肿瘤干细胞

1 糖尿病、肿瘤与二甲双胍

糖尿病是常见的由多病因引起的以循环中血糖升高为特征的慢性代谢性疾病，常导致机体三大物质代谢紊乱，从而引起多器官功能损害[1]。胰岛素分泌不足和(或)作用缺陷是糖尿病发生的主要病因。根据最新流行病学研究显示，从20世纪80年代到目前为止，我国糖尿病患病率已经由0.67%升至11.6%，糖尿病前期率升至50.1%，城市男性为糖尿病的好发人群[2]。目前，我国已经成为2型糖尿病患者人数最多的国家[3]。

糖尿病和恶性肿瘤均为多因素的疾病[4-5]，常见的危险因素有：年龄、性别、种族、超重和肥胖[6]、饮食、体力活动，糖尿病患者恶性肿瘤发病率较高的原因不仅共享这些危险因素，而且为糖尿病诱发癌症提供发展，产生这种影响的可能机制包括高胰岛素血症、高血糖、氧化应激、慢性炎症、肥胖相关因素与糖尿病并发症的影响。

二甲双胍不仅是一种含有两个甲基的双胍类降糖药，也是一种胰岛素增敏剂[7]，优点是不降低生理性血糖。二甲双胍能够维持血中胰岛素的正常范围，缓解各组织对胰岛素产生的抵抗，增加葡萄糖的消耗，抑制葡萄糖的来源，从而达到维持血糖正常的目的[8]。Evans等[9]观测1993-2001年在英国泰赛德地区的314 127名居民(包括死亡)，发现有11 876例新诊断为2型糖尿病患者，而其中923例诊断为肿瘤，研究者整理了所有的病例和对照组使用二甲双胍的信息后，发现服用二甲双胍的2型糖尿病患者罹患肿瘤的风险降低，随之二甲双胍抗肿瘤作用成为了研究热点。

大量的实验研究显示，2型糖尿病患者服用二甲双胍后能抑制食管癌[10-11]、胃癌[12-13]、肝癌[14-15]、胰腺癌[16]、结肠癌[17]、肺癌[18]、胶质母细胞瘤[19]和乳腺癌[20]等多种肿瘤细胞的增殖，从而降低肿瘤发生的风险。

2 二甲双胍抑制肿瘤的相关机制

2.1 二甲双胍与 LKB1-AMPK-mTOR途径 大量流行病学研究显示，二甲双胍能够降低多种类型肿瘤的发病率[21]。肿瘤可以看作基因疾病，是由于癌基因和抑癌基因之间的牵制力受到外界刺激因素影响后失衡导致的。近年来，LKB1-AMPK-mTOR信号通路[22-24]在肿瘤中的作用引起了广泛的关注，肝激酶B1 (Liver kinase B1，LKB1)通过磷酸化单磷酸腺苷激活的蛋白激酶(Adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK)激活AMPK，从而抑制雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin，mTOR)活性，达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。

体外实验发现，在细胞水平上，二甲双胍诱导细胞周期停滞，进而诱导细胞凋亡[25]。除此之外，其能抑制肿瘤细胞的代谢，并且抑制肿瘤细胞内线粒体复合物Ⅰ的活性[26-27]。在分子水平上，LKB1是几乎存在于人体中所有组织的一种肿瘤抑制基因，参与对AMPK及其下游信号通路的调控。LKB1蛋白在细胞浆中少量表达，有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，参与控制和调节细胞增殖、凋亡、细胞极性和细胞能量代谢过程[28]，是参与调控的主要功能区[29]。LKB1基因的突变能导致LKB1蛋白丧失激酶活性，从而失去对细胞生长、分化、迁移的控制，导致肿瘤的发生[30-31]。AMPK作为LKB1下游的重要信号分子，是由一种具有催化活性的α(α1、α2)亚单位及两个具有调节功能的β(β1、β2)和γ(γ1、γ2、γ3)单位组成的多种形式的异源三聚体蛋白，在苏氨酸的α亚基上LKB1的磷酸化作用提高了AMPK的活性[32]。AMPK是细胞能量代谢“感受器”[33]，能对细胞内单磷酸腺苷(AMP)及三磷酸腺苷(ATP)比值变化进行灵敏的调控。缺氧、营养不良等代谢性应激刺激可活化 AMPK，抑制依赖ATP供应的合成代谢过程，促进生成ATP的分解氧化过程，维持机体的正常代谢。LKB1/AMPK信号通路也是控制丝氨酸-苏氨酸激酶mTOR的蛋白合成率的关键节点[34]。mTOR是AMPK下游重要靶蛋白，参与对蛋白质合成、细胞周期、凋亡等过程的调控，在生化及功能上有两个独立的不连续的信号复合物mTORC1和mTORC2。富含脑内Ras同系物(Rheb)是一种小GTP酶，其也是激活mTOR的关键蛋白[35]，而结节性脑硬化复合物-1(TSC-1)和结节性脑硬化复合物-2(TSC-2)形成的二聚体复合物是Rheb的抑制剂。因此，在正常情况下，TSC-1/TSC-2形成的二聚体复合物抑制Rheb，进而抑制mTOR功能。当AKt激活后，使TSC-2磷酸化，TSC-1/TSC-2复合物的形成受到抑制，Rheb恢复活力，mTOR被激活，构成了mTOR的上游传导通路。AMPK是通过苏氨酸1227位点和丝氨酸1345位点磷酸化的TSC2来发挥作用，这种磷酸化刺激TSC2的GTP酶活性，蛋白产物TSC-1和TSC-2形成了一个具有GTP酶活性的复合体，通过小G蛋白Rheb，抑制mTOR的激活[36]。当mTOR活性降低时，使两条下游通路[37]核糖体S6蛋白激酶(S6K)和真核生物始动因子4E结合蛋白1(4E-BP1)发生磷酸化，导致mRNA翻译受阻并减少蛋白合成，这两条通路构成了mTOR的下游信号传导途径。在能量需求增多的细胞内，AMPK可以抑制mTORC1通路，其主要是通过磷酸化TSC-2，促进二聚体复合物的形成，降低Rheb活性实现的。

综上所述，二甲双胍可以通过LKB1-AMPK-mTOR途径，影响肿瘤细胞的能量供需平衡，控制细胞周期，从而达到抑制肿瘤细胞生长的目的。

2.2 二甲双胍与循环中胰岛素、胰岛素样生长因子(IGFs) IGFs是一类多功能细胞增殖调控因子，参与个体生长发育、细胞增殖与分化等过程，对肿瘤发生发展有重要的促进作用[38-39]。胰岛素和IGFs在体内发挥着不同的生理作用，胰岛素在调节肌肉、脂肪和肝脏中的葡萄糖和脂类的代谢过程中的作用最为显著，以保证消化系统的协调吸收和储存。而IGFs主要表现在促进细胞的生长和分化方面。胰岛素、IGFs及其受体主要通过以下两个典型信号通路[40]参与对细胞代谢、增殖、分化的调控，一种是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/ Akt/mTOR[41]，另一种是Ras /细胞外信号调节激酶(ERK)通路。二甲双胍通过促进葡萄糖摄取及利用，抑制葡萄糖生成，维持血糖平衡，减少胰岛素分泌，继而达到缓解高胰岛素血症及胰岛素抵抗的目的。但在临床研究中，即使在校正了胰岛素剂量之后，二甲双胍的保护作用仍显著，表明二甲双胍的抗肿瘤作用不能完全用胰岛素节约效应来解释。一些临床前研究发现，在不同的动物模型中，肿瘤生长的减缓和胰岛素及IGFs水平的降低是密切相关的[42-43]。在这些研究中，二甲双胍抗肿瘤的机制被归纳为降低循环中胰岛素、IGFs的水平。

2.3 二甲双胍与诱导细胞周期停滞 细胞周期(Cell cycle)是指细胞从一次分裂完成开始经历间期(G1期、S期、G2期)与分裂期(M期)2个阶段到下一次分裂结束所经历的全过程。细胞周期的调控需要细胞周期蛋白1 (Cyclin D1)、细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK)和细胞周期依赖性蛋白激酶抑制因子(CDKI)共同参与[44-45]。有研究表明，二甲双胍可以通过激活AMPK，继而活化p53轴，达到阻滞细胞周期的目的。p53是一种肿瘤抑制基因，通过对一些细胞应激包括DNA损伤、癌基因的激活和缺氧诱导的细胞周期阻滞或衰老等的调控，在预防肿瘤的发生发展中起着重要作用[46]，其编码的转录因子参与对细胞周期的调控。p53基因的高突变率(50%)几乎在所有恶性肿瘤中都能得到体现[47]。p21作为p53下游关键信号分子，具有调控细胞周期阻滞的作用。二甲双胍激活AMPK继而磷酸化p53，导致p53基因的表达增高[48]，进而活化p21，抑制Rb蛋白磷酸化，导致转录受阻[49]。另外，也有文献报道，在无p53表达而p21、p27高表达的肿瘤细胞中，同样表现出转录受阻、蛋白质合成低下，造成细胞周期停滞[50]。

2.4 抑制肿瘤新生血管的生成和炎症反应 抗血管生成已成为目前主要的抗肿瘤策略之一，其对肿瘤的治疗和预防有着重要的作用。血管内皮生长因子(VEGF)是促进血管生成的主要因子，同时作为内皮细胞的有丝分裂原，也是肿瘤形成、增殖及转移的重要原因。最近的研究证实，二甲双胍能够抑制肿瘤血管生成，而这种抗血管生成作用的机制尚不明确。Wang等[51]在研究HER-2乳腺癌细胞发现，二甲双胍可以通过HIF-1α/VEGF轴信号通路，抑制VEGF分泌，从而抑制肿瘤血管生成。Tadakawa等[52]在研究二甲双胍是否可以调节在大鼠源性子宫平滑肌瘤细胞(ELT-3细胞)中VEGF的表达情况时发现，在常氧条件下，二甲双胍能够抑制细胞中VEGF蛋白的表达，呈剂量依赖性。在模拟低氧条件，血管内皮生长因子和缺氧诱导因子(HIF-1α)蛋白均呈高表达，但在应用二甲双胍后，VEGF及HIF-1α表达均被抑制。二甲双胍不影响HIF-1α mRNA表达水平，提示其作用发生在转录后水平。二甲双胍在ELT-3细胞中抑制VEGF分泌，阻碍血管生成，主要是通过mTORC1/HIF-1α通路介导的。

炎症和肿瘤之间可能存在功能性联系，其完整的潜在的细胞及分子途径仍然未知[53]。环氧合酶-2(COX-2)作为重要的炎症介质，已被证明与肿瘤的发生和发展密切相关[54]。机体正常状态下，COX-2在大部分组织细胞中几乎无表达；而在病理状态下，COX-2表达增高，主要是由于受到致癌物质、炎性刺激物等促进炎症介质诱导生成的，同时其参与多种病理生理过程，生成众多炎症介质，这些炎症介质中的前列腺素能促进多种肿瘤的生长。Lee等[55]研究结肠癌细胞系中AMPK时发现，其激活与COX-2的抑制存在相关性，这种联系也在白血病[56]和黑色素瘤细胞系[57]中得到体现。Saber等[58]观察在结肠癌细胞株HCT-116和Caco-2中二甲双胍与5-氨基水杨酸(5-ASA)联合作用时发现，二甲双胍通过诱导5-ASA增加氧化应激及细胞凋亡机制的激活来抑制CRC的增殖。此外，二甲双胍增强5-ASA的抗炎作用主要是通过降低IL-1β、IL-6、COX-2和TNF-α及其受体的表达，抑制活化的NF-κB和STAT3的转录因子。二甲双胍也可以增强5-ASA对MMP-2和MMP-9酶活性的抑制作用，减少肿瘤转移。可见，二甲双胍抑制炎症及肿瘤的机制仍不十分明确，需要进一步研究。

2.5 抑制氧自由基的生成 ROS即活性氧，是维持人体正常生命活动所必需的活性化物质。如果体内ROS生成过多，超出机体自身清除保护能力范围时，轻者表现为生物膜脂质氧化反应，重者表现为组织及器官受损，可以造成DNA等遗传物质突变，为肿瘤的形成提供有利条件。Algire等[59]发现，二甲双胍可以减弱农药百草枯作用(通过线粒体复合物Ⅰ刺激内源性活性氧的生成)导致的氧自由基的增多，但是不影响外源性ROS的主要来源，即H2O2产生ROS，同时还可以下调Ras诱导的氧自由基的产生。Piwkowska等[60]在最近的一项研究中发现，二甲双胍能显著减少肾小球脏层上皮细胞的NADPH的氧化活性，减少ROS的产生。Khouri等[61]提出另一个假设来解释二甲双胍的这种抗氧化特性，因为二甲双胍对氧自由基没有直接的清除能力，于是其推测二甲双胍是通过抑制线粒体复合物Ⅰ来抑制ROS的产生量。线粒体复合物Ⅰ活性的降低能减少进入电子传递链的电子数量，从而通过线粒体复合物Ⅰ和Ⅲ这两条ROS的主要产生途径来减少ROS的量。这种假说提出，二甲双胍作用于线粒体，更特别的是作用于ROS产生的代谢过程，即氧化磷酸化过程，而不是通过传统的抗氧化作用。总而言之，二甲双胍的抗氧化作用能为糖尿病患者及肿瘤患者提供更好的保护作用[62]。

2.6 抑制肿瘤干细胞增殖 肿瘤干细胞是肿瘤组织中少数具有自我更新、增殖和分化能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞，是肿瘤发生、发展、复发和转移的主要原因[63]。因此，针对肿瘤干细胞的治疗将成为预防和治疗肿瘤的新的治疗手段。Zhang等[64]在体内外研究发现，二甲双胍在低剂量时不影响卵巢癌细胞的增殖，但可以选择性地抑制CD44(+)CD117(+)卵巢癌干细胞的增殖，其主要通过抑制上皮-间质转化(EMT)及增强卵巢癌对顺铂化疗敏感性实现的。同时也有研究在3种不同类型的胰腺癌细胞培养干细胞的实验中发现，二甲双胍对胰腺癌干细胞具有杀伤作用，其与姜黄素联用也可以增加化疗药物的敏感性[65]。

2.7 二甲双胍的协同作用 目前，放疗、化疗是治疗恶性肿瘤的重要方法，因其不良反应较大，导致躯体无法耐受而降低治疗效果，而二甲双胍不良反应小、与化疗药物具有协同作用[66]，二者联合不仅能增加化疗药物抗肿瘤的作用效果，还能使化疗药物使用量及其本身不良反应降低。Julie等[67]研究发现，二甲双胍能显著抑制人脑胶质瘤细胞增殖，其与替莫唑胺联合治疗脑胶质瘤细胞株可表现出协同抗肿瘤反应。Chai等[68]研究发现，二甲双胍增加胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性，部分机制是通过抑制CD133+细胞群的增殖及抑制ERK的磷酸化，从而抑制p70S6K信号激活来实现的。此外，Koritzinsky等[69]发现，二甲双胍可以作为一种新的肿瘤放射治疗的生物修饰剂，其潜在的增强放疗能力的机制主要包括直接的放疗增敏作用以及抑制肿瘤细胞的分化、增殖，这种表现在细胞与肿瘤抑制基因p53和LKB1缺失的情况下更加明显。

3 小结与展望

目前，二甲双胍的抗肿瘤机制尚未完全阐明，大致认为二甲双胍可能通过LKB1-AMPK-mTOR通路、降低宿主胰岛素水平、诱导细胞周期停滞、抑制肿瘤新生血管的生成和炎症反应、抑制氧自由基的生成、抑制肿瘤干细胞等抑制肿瘤细胞生长，也可通过增强放化疗的敏感性、诱导自噬、激活免疫系统、抑制UPR等途径发挥抗肿瘤作用。至今，对二甲双胍的研究多数都是回顾性病例分析及细胞或者动物实验，其结果的可靠性较低。希望随着研究的不断深入，二甲双胍抗肿瘤机制越来越明确、清晰，其信号通路能够成为抗肿瘤治疗的新靶点，为肿瘤患者带来福音。

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Research progress in anti-tumor effect of metformin

FENG Jin1,CHEN Guang-xia2,FEI Su-juan3*

(1.Xuzhou Medical College,Xuzhou 221002,China;2.Department of Gastroenterology,the First People′s Hospital of Xuzhou,Xuzhou 221002,China;3.Department of Gastroenterology,the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College,Xuzhou 221002,China)

Metformin is the most commonly used first-line therapy drug for type 2 diabetes mellitus in clinical practice.In recent years,a large number of studies have found that metformin not only has the effect of reducing blood sugar,but also inhibits the proliferation of tumor cells,and the mechanism of anti-tumor mainly in the activation of adenosine monophosphate-dependent protein kinase pathway,the decrease of circulating insulin and insulin-like growth factor levels,induction of cell cycle arrest,inhibition of angiogenesis,inflammation,ROS and the proliferation of tumor stem cell,and the combination with related drugs to enhance the sensitivity of radiotherapy and chemotherapy,so that metformin can inhibit the proliferation of tumor cell,and reduce the risk of cancer in patients with diabetes.This article reviews the recent progresses on the anti-tumor effects of metformin and its molecular mechanism,which has become a research hotspot now.

Metformin;Tumor;Diabetes mellitus;AMPK;mTOR;ROS;Tumor stem cell

2016-03-21

1.徐州医学院，江苏 徐州 221002；2.徐州市第一人民医院消化内科，江苏 徐州 221002；3.徐州医学院附属医院消化内科，江苏 徐州 221002

江苏省卫生厅课题资助项目(Q201413)；徐州市科技局课题资助项目(KC14SH007)；徐州市医学青年后备人才资助项目(2014002)

10.14053/j.cnki.ppcr.201610027

*通信作者