中枢听功能障碍与阿尔茨海默病早期诊断

武忠婷 综述，肖 军 审校

(1.西南医科大学，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院神经内科，四川 成都 610072)

中枢听功能障碍与阿尔茨海默病早期诊断

武忠婷1综述，肖 军2审校

(1.西南医科大学，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院神经内科，四川 成都 610072)

阿尔茨海默病(Alzheimberdisease，AD)是以认知损害为主的中枢神经系统退行性疾病，是老年痴呆中最常见的一种。AD患者解剖学改变部位多为海马、内嗅区、颞叶，病理改变为大脑神经元纤维缠结和老年斑形成，且神经递质乙酰胆碱下降。而颞叶、海马与中枢听功能密切相关，乙酰胆碱、谷氨酸失衡也会影响中枢听觉能力，且有研究报道听觉联合皮质区内也有大量的神经元纤维缠结和老年斑病理改变。多方研究证实AD甚至MCI期会引起听中枢功能障碍，检测中枢听功能障碍可以协助早期诊断AD。

阿尔茨海默病；中枢听功能障碍；听觉认知测验

阿尔茨海默病(Alzheimberdisease，AD)是认知功能受损明显，并影响到日常生活能力的一种神经退行性疾病，可表现为情景记忆障碍、执行功能受损、视听空间及言语功能障碍。轻度认知功能障碍(MCI)是介于正常衰老和痴呆之间的一种认知损害，是转变为AD的高危因素，也有人认为是AD的早期阶段。早期识别和诊断AD，尽早预防和治疗对减缓疾病发展，对减少病人及看护者负担有着重要意义[1]。临床上早期诊断AD缺乏客观敏感依据。近来有研究表明中枢听功能障碍可能发生于MCI或AD早期，可以作为AD或MCI的早期标志之一[2]，也可以用来监测MCI到痴呆的进展[3]。从解剖、生理、病理等各方面来讲，AD会导致听中枢功能障碍，而听中枢对信息辨认反馈等也属于认知的一方面，其需要正确的信息的登记，对言语信息的正确编码，及对语义信息进行处理加工时恒定的听觉注意，是短期情景及语义记忆的一个过程。本篇对中枢听功能障碍与AD进行探讨，寻找补充诊断早期AD诊断方法。

1 AD患者存在中枢听功能障碍的基础

1.1 生理学基础 研究表明听觉中枢处理信息的部位可能先位于颞上回后部，后至颞上回和颞-顶皮层内，再后来到外侧裂周的颞、顶，及额下皮质[4]。听觉皮层除对复杂声音的精确辨析、处理、加工，同时也参与声源的定位。调幅音更易引起皮层活动[5]。Dhanjal发现语言信息处理时听觉皮层也发生变化[6]。而轻度AD和MCI后扣带回、楔前叶、双侧颞顶叶，双侧额叶代谢就已减少，MCI的脑区稍少于轻度AD[7]，而上述脑区均与听中枢功能区有关，故轻度AD甚至MCI会出现中枢听功能障碍。

1.2 解剖学基础 人类初级听觉皮层(A1区)在颞横回，听皮层受损易影响高频。次听觉皮层(A2区)为初级听觉皮层周围，执行更高水平的听觉处理。具体词语义理解的皮层定位在颞叶前部，抽象词定位在颞上回后部、 颞极和左侧额下回。一些学者认为右利手言语相关区域是左侧大脑半球，非言语区域涉及双侧颞中回，颞上回[8]。而另一些学者认为非言语听功能受损多与双侧颞叶，或仅与右侧颞叶病变有关[9]。右侧颞叶、海马与听觉认知有关[10]。而AD是以颞顶、前额、海马为主的全脑萎缩，其中颞叶、海马萎缩是典型AD的早期改变，则AD存在出现中枢听功能障碍的解剖学改变。

1.3 病理学基础 既往研究表明AD患者初级听皮质区和听觉联合皮质区内有大量的神经元纤维缠结和老年斑，听觉联合皮质区的密度更高。下橄榄核和外侧丘系、内侧膝状体和下丘也可见到老年斑和神经元缠结分布，而前庭核及耳蜗核中枢均无此改变。听觉联合皮质区中的神经元纤维缠结及老年斑密度与痴呆程度呈正相关。则AD患者存在中枢听功能受损的病理基础。Parvizi也认为AD相关的神经元退行性变可能和处理听觉理解的中枢神经元病变有关[11]。而AD患者双侧大脑半球信息传递常减弱，更加重中枢听功能障碍。

1.4 神经介质 听皮层除接受双侧大脑皮层的投射，也接受脑基底部胆碱能系统的投射[12]。有研究通过动物实验推测老年人听觉理解减退可能与乙酰胆碱(Ach)、r-氨基丁酸(GABA)表达下调，谷氨酸(Glu)表达上调有关[13]。胆碱能机制在调控局部脑血流灌注中也起一定作用。若胆碱能系统受损可减少皮质、海马缺血敏感区的血流，而缺血又加重胆碱能系统的损害[14]，胆碱酯酶抑制剂可调节听皮层的可塑性，改善听觉理解能力[15]。有研究认为乙酰胆碱减少和其受体活性降低可发生可发生在淀粉样斑块沉积之前，与记忆损害成正相关，中枢胆碱功能障碍是AD早期发病及记忆障碍的机制之一[16]。而胆碱能又与听中枢功能相关，故AD早期就可出现听中枢功能障碍。

2 AD患者中枢听功能障碍的表现

听功能障碍是认知功能下降的早期标志之一[17]。Jason等则对轻中度AD患者及正常老年人进行听觉命名试验。该实验是让受试者通过对特定的声音(如动物的叫声、乐器的声音，工具的声音)进行识别并命名。结果发现轻中度AD患者比正常老年人表现更差[18]。Jason等认为听力命名试验虽比视觉命名试验难度高，但与MMSE得分的相关性好，可信度高，对于有视力障碍的AD患者具有很好的使用价值。Goll则对AD组与对照组进行了非言语方面的听力试验。该试验分为三阶段，第一阶段是对音调、音色、声音大小进行分析判断，第二阶段是对动物及工具声音进行分类(声音经过处理，已排除语义方面的干扰，主要涉及感知)，第三阶段是直接判定是哪种动物和工具的声音(涉及语义)，研究发现AD组在音色判断上无明显差异外，其他方面均有受损，尤其是声音感知上差异显著[19]。也有学者认为执行功能与听觉中枢处理密切相关，且与初级听力并无明显关系，执行功能与中枢性听功能障碍可能来自相同的神经元退变[20]。而执行功能受损多出现在AD患者早期，故中枢听功能障碍可能出现在AD早期。

3 中枢听功能障碍在诊断AD方面的探讨

3.1 神经电生理检测 听觉事件相关电位P300是观察脑认知功能的指标之一，在MCI和AD患者中，P300潜伏期延长。研究表明其在区分AD、MCI、及正常老年人敏感性大于80%，与神经心理学联合特异性为96%[21]，且有研究证明P300 潜伏期在MCI 纵向观察中识别认知能力的下降比神经心理学测验更加敏感[22]。现新提出P50波幅增大也可协助诊断早期AD或MCI[23]。Yener等则对轻度AD及对照组进行听觉诱发电位(ABR)检测，发现在认知任务中，轻度AD听觉诱发电位高度不稳并普遍减少[24]。ABR的波V绝对波幅降低更有价值。失匹配负波MMN是利用刺激物的差异产生，源于颞叶初级听觉皮层和额叶次级听觉皮层，较高级的认知分辨功能的产物。研究证实MCI较对照组患者表现为潜伏期延长，波幅降低，长期随访中转变为AD的患者改变尤其明显，其敏感性优于神经心理学量表[25]。

3.2 听觉认知相关量表测验 在诊断AD量表中，听觉记忆相关检测方法已广泛用于临床。有研究表明记忆及执行筛查功能量表、听觉词语学习测试华山版的敏感度和特异性均高于简易智能状态量表和蒙特利尔认知评估量表，对于AD早期具有很高的诊断价值[26]。洪霞等也证实听觉词语学习测验量表对诊断AD敏感性和特异性分别为86.3%和93.3%[27]。

3.3 听感知辨认测试方面的探究 前述已证实AD甚至MCI患者可出现听觉感知辨认障碍，那听感知辨认相关检测可能有助于早期诊断AD。言语相关性测试如有语音感知测试，即让受试者听辨认音节，其都以不同的辅音开始和结尾，每个音节都包含“ee”[28]，既往试验表明高频及左侧大脑半球受损的老年人表现较差。也有人认为非言语听中枢方面的功能检测可能更有助于我们检测AD患者。因为周围听功能障碍与言语相关性认知检测有关，中枢听功能障碍与言语和非言语相关性认知量表均有关[29]。而常用的非言语测试是让受试者对音乐，节奏模式，狗吠，警报声等进行识别、理解。现公认的测试有失音测试[28]，其要求受试者对音乐及其成分(节奏，音调，音色，旋律等)进行识别。这项测试多与右侧颞叶病变有关，特别是旋律识别，而节奏识别与双侧颞叶均有关。也有试验让受试者去理解判定所听到的具备不同的情感的句子。

虽上述测试尚未用于AD的诊断，但具有很好的探究及运用价值，尤其是非言语测试，其能避免受试者言语、文化、学历对现有测试测试结果的影响。

4 结论

本文从生理，解剖，病理，神经递质方面都表明AD患者会存在中枢听功能障碍可能，多方临床证据也表明在AD早期就可出现中枢听功能障碍表现。中枢听功能障碍可能是AD或MCI的早期标志之一，监测MCI到痴呆的进展，增加中枢听功能测试在诊断早期认知功能下降可能具有重要价值[30]。听中枢功能测试包括神经电生理测试，神经心理学测试等。研究已证实神经电生理测试听觉认知相关量表在诊断早期AD具有很好的价值。虽关于听中枢功能言语及非言语感知辨认测试尚广泛未用于AD的诊断，但具有探究价值及发展前景。综上，对于出现听功能障碍的老年人，除要检测外周听力，也要完善听中枢功能测试，高度警惕是否有AD的到来。对于已考虑存在听功能障碍的AD患者，由于其中枢神经系统退变，理解言语内余力降低，检测其听觉理解障碍也更应以中枢听功能测试为主。而关于AD和中枢听功能障碍的干扰因素较多，故相关研究较少，这有待以后更多更好的研究和循证依据。

[1] 云小琴，肖军.阿尔茨海默病照顾者负担的相关因素及干预措施研究进展[J].实用医院临床杂志，2015，12(6)：164-168.

[2] Panza F，Solfrizzi V，Seripa D，et al.Age-related hearing impairment and frailty in Alzheimer's disease：interconnected associations and mechanisms[J].Frontiers in Aging Neuroscience，2015，7：113.

[3] Idrizbegovic E，Hederstierna C，Dahlquist M，et al.Short-Term Longitudinal Study of Central Auditory Function in Alzheimer's Disease and Mild Cognitive Impairment[J].Dementia and Geriatric Cognitive Disorders Extra，2013，3(1)：468-471.

[4] Tardif E，Murray MM，Meylan R，et al.The spatio-temporal brain dynamics of processing and integrating sound localization cues in humans[J].Brain Research，2006，1092(1)：161-176.

[5] 邓意红，陈贤明.听皮层半球优势的功能磁共振研究[J].中华耳科学杂志，2012，10(4)：546-549.

[6] Dhanjal NS，Warren JE，Patel MC，et al.Auditory cortical function during verbal episodic memory encoding in Alzheimer's disease[J].Annals of Neurology，2013，73(2)：294-302.

[7] 华逢春，冯晓源，赵倩华，等.轻度认知障碍及阿尔茨海默病脑葡萄糖代谢改变的统计参数图的PET研究[J].中国临床神经科学，2013，21(2)：126-132.

[8] Zaehle T，Geiser E，Alter K，et al.Segmental processing in the human auditory dorsal stream[J].Brain Research，2008，1220：179-190.

[9] Hécaen HA.Human neuropsychology[M].New York：Wiley，1978.

[10]高洁，隋建峰，伍亚民.海马与听觉认知[J].中国行为医学科学，2005，14(3)：286-288.

[11]Parvizi J，Van Hoesen GW，Damasio A.The selective vulnerability of brainstem nuclei to Alzheimer's disease[J].Annals of Neurology，2001，49(1)：53-66.

[12]Miller DJ，Lackey EP，Hackett TA，et al.Development of myelination and cholinergic innervation in the central auditory system of a prosimian primate (Otolemur garnetti)[J].Journal of Comparative Neurology，2013，521(16)：3804-3816.

[13]陈十燕，梁永辉，罗萍，等.老年性聋大鼠听皮层病理变化[J].听力学及言语疾病杂志，2011，19(1)：47-51.

[14]吴小琴.盐酸多奈哌齐治疗卒中后失语症的研究[D].南方医科大学，2013.

[15]Thiel CM，Friston KJ，Dolan RJ.Cholinergic Modulation of Experience-Dependent Plasticity in Human Auditory Cortex[J].Neuron，2002，3(35)：567-574.

[16]叶芸，张文均，刘柳，等.APP/PS1双转基因小鼠早期记忆功能障碍与胆碱能系统的关系研究[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2012，19(2)：112-115.

[17]Idrizbegovic E，Hederstierna C，Dahlquist M，et al.Central auditory function in early Alzheimer's disease and in mild cognitive impairment[J].Age Ageing，2011，40(2)：249-254.

[18]Brandt J，Bakker A，Maroof DA.Auditory confrontation naming in alzheimer's disease[J].The Clinical Neuropsychologist，2010，24(8)：1326-1338.

[19]Goll JC，Kim LG，Hailstone JC，et al.Auditory object cognition in dementia[J].Neuropsychologia，2011，49(9)：2755-2765.

[20]Gates GA，Gibbons LE，McCusrry SM，et al.Executive Dysfunction and Presbycusis in Older Persons With and Without Memory Loss and Dementia[J].Cognitive and Behavioral Neurology，2010，23(4)：218-223.

[21]Parra MA，Ascencio LL，Urquina HF，et al.P300 and Neuropsychological Assessment in Mild Cognitive Impairment and Alzheimer Dementia[J].Frontiers in Neurology，2012，3：172.

[22]Lai C，Lin R，Liou L，et al.The role of event-related potentials in cognitive decline in Alzheimer’s disease[J].Clinical Neurophysiology，2010，121(2)：194-199.

[23]李晓裔.听觉事件相关电位和磁共振波谱在轻度认知功能障碍诊断中的作用[D].第三军医大学，2011.

[24]Yener GG，Güntekin BD，Necioglu R，et al.Auditory delta event-related oscillatory responses are decreased in Alzheimer's disease.[J].Behavioural Neurology，2012，25(1)：3-11.

[25]程启慧，王永红，王小林.非匹配负波对遗忘型轻度认知障碍诊断和预后的价值[J].中华神经科杂志，2010，43(6)：436-439.

[26]李阳，李小凤.4种神经心理学量表在阿尔茨海默病早期诊断中的应用比较研究[J].重庆医科大学学报，2014，39(4)：488-492.

[27]洪霞，张振馨，武力勇，等.听觉词语学习测验对阿尔茨海默病的诊断价值[J].中国医学科学院学报，2012，34(3)：262-266.

[28]Hubbins L.Neuropsychological Assessment，5th edition[M].Leicester：British Psychological soc，2012：915

[29]王宁宇.老年性痴呆听功能障碍与认知功能障碍[D].首都医科大学，2001.

[30]Quaranta N，Coppola F，Casulli M，et al.The Prevalence of Peripheral and Central Hearing Impairment and Its Relation to Cognition in Older Adults[J].Audiology and Neurotology，2015，19(1)：10-14.

central auditory disorders and early diagnose of Alzheimer’s disease

WU Zhong-ting1，XIAO Jun2

R749.1+6

B

1672-6170(2016)05-0228-03

2016-04-26；

2016-06-24)