miRNA-204与肿瘤关系的研究进展

江海波，葛瑞祥，钱冬喜，毛捷

（皖南医学院弋矶山医院神经外科，安徽 芜湖 241001）

miRNA-204与肿瘤关系的研究进展

江海波，葛瑞祥，钱冬喜，毛捷*

（皖南医学院弋矶山医院神经外科，安徽 芜湖 241001）

miRNA-204在人体中广泛表达，并在很多肿瘤中表达异常。miRNA-204在人体内通过对靶基因的调节，在肿瘤的发生发展过程中起重要作用。miRNA-204常作为肿瘤的抑癌基因，且通过相关分子机制可以抑制肿瘤的侵袭、转移，也可以作为潜在的分子标记物用于肿瘤的治疗。对miRNA-204的深入研究，可对肿瘤的预防及治疗提供新思路。

miRNA-204；肿瘤；靶基因

miRNA是一类长度约为20～24 bp的小分子非编码RNA，是一种极为重要的基因调控物质，其主要通过与靶基因mRNA 3'端非编码区域（3'-UTR）完全或不完全配对，使靶基因mRNA降解或抑制转录后翻译，从而参与细胞生长、增殖、凋亡等过程［1-3］，在肿瘤的发生中，有些miRNA作为原癌基因，有些作为抑癌基因［4-5］。人类miRNA-204基因位于染色体9q21.12，在人体内各种组织、器官中广泛表达，是生物进化中具有高度保守的微小非编码RNA。目前已经证实，miRNA-204通过抑制靶基因mRNA翻译，调控体内细胞的增殖、分化和迁移，参与生命活动中的一系列重要进程。研究发现，miRNA-204在胃癌、乳腺癌和胶质瘤等众多恶性肿瘤中出现缺失、甲基化等异常表达现象，而miRNA-204的失活促进了肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移以及增强对化疗药物的耐药，在肿瘤的发生、发展中发挥重要作用。因此，研究miRNA-204与肿瘤的关系对于阐明肿瘤的发生、发展及治疗具有重要意义。

1　miRNA-204与肿瘤的发生

miRNA-204调节基因的表达，并在肿瘤的发生中起重要作用。大量研究表明，miRNA-204在胃癌［6-7］、子宫内膜癌［8］、胰腺癌［9］、肝肿瘤［10-11］、脑胶质瘤［12-14］、肾透明细胞癌［15-16］、头颈部肿瘤［17］、乳腺癌［18-19］等癌组织中的水平低于同一患者的正常组织，并强调了miRNA-204作为一种抑癌基因抑制肿瘤发生的发展趋势。Lee等［17］描述miRNA-204是一种具有肿瘤抑制作用的miRNA，提高miRNA-204的表达并丰富其生物学进程与头颈部肿瘤的进展有密切关系。在头颈部鳞癌（HNSCC）细胞株中恢复miRNA-204的功能会抑制其相关靶基因的表达。先前的研究发现食管和肺鳞癌中，杂合性缺失是鳞状细胞癌发生中一种常见的体细胞遗传损伤，在头颈部鳞癌中，miRNA-204在肿瘤的相关基因区域9q21.1-q22.3表现高频率的杂合性缺失，miRNA-204的功能缺失明显提高了肿瘤易感性，说明miRNA-204在肿瘤发生中起抑癌基因的作用。这一作用在胶质瘤中也得到验证，胶质瘤中miRNA表现出抑制性的有miRNA-124、miRNA-181家族、106a、17-5p、miRNA-204等，其中miRNA-204是作用最突出的抑制性miRNA。为验证胶质瘤细胞中的miRNA-204的水平低于正常组织，从而发挥抑癌基因的作用，Ying等［12］采用PCR法对6例正常脑组织和20例胶质瘤新鲜样本进行研究，发现与正常脑组织相比，WHO分级中Ⅰ和Ⅱ级胶质瘤中的miRNA-204表达减少，在Ⅲ和Ⅳ级胶质瘤中miRNA-204的表达则在一个更低的水平。胃癌的发生常与幽门螺杆菌感染有关，Zhou等［20］通过qPCR和免疫组化法发现SOX4在幽门螺杆菌阳性组织中表达上调，体外实验中得出，SOX4的mRNA和蛋白表达水平在由幽门螺杆菌引起的胃癌中表达上调。而SOX4是miRNA-204的靶基因，在幽门螺杆菌阳性组织中miRNA-204通过下调SOX4在机体内的作用来抑制幽门螺杆菌引起的胃癌。在直肠癌中，自噬会被激活，而其中重要的分子LC3B-Ⅱ会增加直肠癌的发生，同时在大肠癌发生中发挥抗细胞凋亡的作用。miRNA-204-5p高表达直肠癌患者中可以抑制LC3B-Ⅱ在自噬中的活性，并抑制Bcl-2的抗凋亡作用，以此作为肿瘤的抑癌基因［21］。Yin等［22］发现miRNA-204-5p与结直肠癌组织中的致癌基因RAB22A呈负相关，因此miRNA-204在结直肠癌中也起到抑癌基因的作用。在恶性外周神经鞘瘤中，miRNA-204表达下调，恢复miRNA-204表达能够抑制肿瘤的生长和进程，miRNA-204通过调节RAS信号通路来抑制高迁移率族蛋白A2（high mobility group AT-hook 2，HMGA2）的表达，从而调节肿瘤的癌变进程［23］。当然，miRNA-204在机体内有时也会起到双重调节的作用，例如，在前列腺肿瘤中，miRNA-204在前列腺腺癌（PAC）起抑癌作用，而对前列腺神经内分泌瘤（NFPC）起致癌作用［24-25］。

综上所述，在人体的大部分肿瘤中，miRNA-204通过对其不同靶基因的调节，从而在体内起到抑癌基因的作用，肿瘤组织中的miRNA-204含量比正常组织低，恢复其在细胞中的表达水平，会使肿瘤细胞的分化增殖能力降低。而在少数情况下，miRNA-204也能起致癌基因的作用。

2　miRNA-204与肿瘤的侵袭和转移

肿瘤转移是指肿瘤细胞脱离原发生长部位，通过各种途径的转运，在机体内的其他远离原发部位的器官和组织继续增殖生长的过程，是恶性肿瘤最显著的生物学特征之一，也是临床肿瘤患者的主要死因。研究证实，miRNA-204参与肿瘤转移的整个过程，所以其可用于恶性肿瘤治疗的新靶点并成为研究病情预后的潜在生物标记物。Mao等［14］发现，在胶质瘤中，Ezrin的过表达是引起肿瘤发展及迁移的重要原因，而过表达的miRNA-204可以通过调控Ezrin的3'-UTR来抑制Ezrin蛋白，同时发现在胶质瘤细胞中miRNA-204的表达下调，而恢复miRNA-204在胶质瘤中的表达可以减少肿瘤的侵袭、迁移。所以，在胶质母细胞瘤中，miRNA-204主要通过调节Ezrin的表达来抑制肿瘤的侵袭、迁移。所以miRNA-204是一个重要的抑制肿瘤侵袭、迁移的因子，这一点也可以通过Ying［12］和Xia等［13］的研究加以确认。在上皮细胞源性的恶性肿瘤中，上皮间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）与肿瘤的侵袭、转移密切相关。Zhang等［6］发现下调miRNA-204表达会通过激活SIRT1-LKB1通路造成胃癌转移，而上调其表达会影响EMT基因的水平，增加上皮细胞黏钙蛋白并减少波形蛋白水平，从而抑制胃癌的侵袭、转移。在食管癌中FOXM1是在EMT激活过程中起重要作用的转录因子，miRNA-204直接作用于FOXM1的3'-UTR抑制其蛋白表达，从而调控EMT和肿瘤的侵袭［26］。在乳腺癌［18］和非小细胞性肺癌［27］中，则是通过下调Six1，从而抑制EMT，调节肿瘤的转移。研究发现，在肝内胆管肿瘤［10］和子宫内膜癌［8］中，miRNA-204常与肿瘤的淋巴结转移有重要关系，恢复或者过表达miRNA-204会减少肿瘤的淋巴结转移。另外miRNA-204在非小细胞肺癌中通过抑制NUAK1抑制肿瘤的转移［28］；在视网膜母细胞瘤中通过靶向调节CyclinD2和MMP-9来抑制肿瘤侵袭［29］。研究发现在肿瘤细胞和组织中，如果miRNA-204的表达过低，则肿瘤的侵袭力和转移能力很强，同时患者的总生存率和无病生存时间都会大大降低。所以miRNA-204在肿瘤侵袭、转移中有重要意义，其作用主要是通过对各种基因和信号通路的调节来实现的，这一作用机制为寻求新的方法和靶向药物来治疗肿瘤提供了新的思路。

3　miRNA-204与肿瘤的治疗

miRNA-204主要是通过转录后水平调节基因表达，发挥相关抑癌或者致癌作用，而在肿瘤的治疗中，miRNA-204也有着不可或缺的作用。研究发现，在胃癌的组织标本中，下调miRNA-204会使Bcl-2的表达活性增加，而高表达的Bcl-2会降低肿瘤对5-FU的反应，结果表明上调miRNA-204后通过靶向抑制Bcl-2从而增加胃癌细胞对5-FU和奥沙利铂的化疗敏感性［7］。在乳腺癌中，miRNA-204与化疗反应显著相关，在化疗无反应者中低表达，预后较差［19］。雌激素受体（ER）在乳腺癌中发挥重要的生物学功能，ERα高的肿瘤常侵袭力低而且预后较好。miRNA-204常有抑制肿瘤细胞生长的特点，但是在乳腺癌中却很难实现。Liu等［30］发现曲古抑菌素A（TSA）可以通过下调miRNA-204并上调ERα来降低体内Akt活性从而抑制Mcl-1的表达，同时实验发现下调miRNA-204的表达会使MDA-MB-231细胞对他莫昔芬（TMA）的敏感性增加。在之前的研究中，可见miRNA-204起抑癌作用，过表达的miRNA-204会抑制胃癌细胞和胰腺癌细胞的侵袭转移［6，9］；或者在前列腺癌中起双重作用机制［24-25］。而在乳腺癌的治疗中发现，miRNA-204成为肿瘤细胞对TSA产生抗药性的重要作用机制。所以，miRNA-204在肿瘤的治疗过程中不仅可以提高对药物的敏感性，在某些肿瘤如乳腺癌中也可以抑制肿瘤细胞对药物的敏感性，如何合理运用相关机制，提高肿瘤药物的治疗效果，仍需进一步研究。

4　总结与展望

miRNA-204是可用于肿瘤治疗和预测预后的潜在生物标记物。虽然对miRNA的研究已经有了很大进展，但是对miRNA-204的认识仍然有待拓展，除了探索新的与miRNA-204相关的肿瘤外，许多已知的功能也有待深入研究。miRNA-204有多个靶基因参与调控肿瘤的发生和发展，要想进一步探讨其与肿瘤的相关关系，关键是确定其靶基因。miRNA-204的表达异常对肿瘤的发生、侵袭、转移、治疗等方面都有不同的影响，由于其发生机制的不同可让我们研发出更具有个性化和更有效的药物。此外，miRNA-204可以成为肿瘤的诊断及判断预后的重要依据。总而言之，miRNA-204的更多功能和作用机制仍有待进一步研究，从而成为研究肿瘤预防和治疗的重要依据。

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（文敏编辑）

Research Progress of the Relationship between miRNA-204 and Cancers

JIANG Haibo，GE Ruixiang，QIAN Dongxi，MAO Jie*
（Department of Neurosurgery，Yijishan Hospital，Wannan Medical College，Wuhu 241001，China）

miRNA-204 is widely expressed in human body and also aberrantly expressed in almost all human cancers.It is proved that miRNA-204 plays an important role in the occurrence and development of cancers through regulating its target genes in human body.miRNA-204 is often used as a tumor suppressor to inhibit tumor invasion and metastasis through the related molecular mechanism.Meanwhile，miRNA-204 can also be used as potential molecular marker in the treatment of cancers.With a deeper study of miRNA-204，it is possible to provide new ideas for the prevention and treatment of cancers.

miRNA-204；cancer；target gene；research progress

R730.2

A

1008-2344（2016）06-0479-04

10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.06.019

安徽省高校自然科学研究项目（No.KJ2015A141）

毛捷（1970—），男（汉），博士，副教授，研究方向：胶质瘤的基础和临床.E-mail：myw921@yahoo.com

2016-05-03