新生儿坏死性小肠结肠炎发病机制的研究进展

左倩倩，茅双根

（皖南医学院弋矶山医院儿科，安徽 芜湖 241001）

新生儿坏死性小肠结肠炎发病机制的研究进展

左倩倩，茅双根*

（皖南医学院弋矶山医院儿科，安徽 芜湖 241001）

新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）是目前最常见和最致命的影响新生儿的胃肠道疾病。近年来随着新生儿重症监护室的发展，早产儿的生存率提高，同时NEC的发生率也随之增加。然而，现阶段，NEC的病因尚未完全阐明，极大地限制了NEC的预防和治疗。导致NEC发生的原因有很多，本文主要从早产、感染、细菌定植、缺氧缺血、炎症反应、肠内营养等相关的发病机制进行阐述。

新生儿坏死性小肠结肠炎；发病机制；病因

新生儿坏死性小肠结肠炎（neonatal necrotizing enterocolitis，NEC）是目前最常见的影响新生儿的胃肠道疾病。随着新生儿重症监护室的发展，早产儿的生存率提高，同时NEC的发生率也随之增加。相关研究表明，NEC整体相关死亡率估计为20%～30%［1］。尽管NEC的内科治疗方法有了很大的改进，但其中仍有20%～40%患者需要手术干预，且在手术干预的患儿中死亡率接近20%～50%［2］，大约25%的NEC幸存者存在严重的合并症，包括短肠综合征和神经发育障碍。现阶段，NEC的病因仍未完全明了，极大地限制了NEC的预防和治疗。目前认为NEC是由多种病因共同作用所致，本文主要就近几年NEC相关发病机制的研究进展进行综述。

1　早产

早产儿的肠道基本上类似于胎儿的肠道，更适合无菌的宫内环境，早产儿可能尚未准备好与细菌相互作用，最初的细菌定植使他们患NEC的风险增高。成熟的肠道有许多物理屏障，限制细菌到达肠腔并防止细菌穿过肠上皮附着和易位。细胞表面的糖复合物，作为各种微生物的附着点，在早产儿中，其碳水化合物残基与成人小肠不同，这可能会导致早产儿致病菌定植增加［3］。肠黏膜能够防止细菌和毒素的侵袭，而在早产儿中，其碳水化合物的组成、密度和分泌型免疫球蛋白与发育成熟的肠道也不同。此外，与足月儿相比，早产儿肠道胃酸含量较低，同时伴有蛋白水解酶的不成熟，导致无法完全分解毒素。也有研究表明，由肠上皮细胞分泌的关键性蛋白，如肠三叶因子，对肠道炎性反应的抑制及肠黏膜的损伤后修复具有重要作用［4］。该因子受发育调控，早产儿缺乏这些相关因子及关键性蛋白［5］。另外，由潘氏细胞分泌的防止细菌易位的防御素，在早产儿及NEC患儿中也发生了变异。以上均会导致早产儿肠道更易受到条件致病菌定植，加上不成熟的肠道免疫防御和黏膜屏障功能，这些因素共同增加了NEC发生的风险。

2　感染及细菌定植

研究认为感染和细菌定植在NEC发病机制中有关键作用。在NEC发病前，肠道菌群已发生了本质改变，包括菌群的多样性减少及致病菌的繁殖。常见肠道致病菌有克雷伯杆菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、艰难梭菌和表皮葡萄球菌等［6］。Cilieborg等［7］研究发现，新生儿伴有败血症及其他部位感染时，这些病原菌产生的内毒素可以直接损伤肠黏膜。当败血症及各种感染引起休克时，肠道微循环灌注减少，引起缺血缺氧，使患儿更易发生NEC［8］。

经典的肠壁囊样积气症被认为是由肠壁内细菌发酵引起的。但是，细菌和新生儿之间的相互作用仍然没有完全了解，以及引发NEC的精确的细菌仍尚未被发现。Morrow等［9］选取35例胎龄＜29周，出生体重＜1 200 g的早产儿，分别在婴儿出生后4～9 d及10～16 d发现11例出现NEC；在NEC的早期（4～9 d），主要以厚壁菌属失调为主（相对丰度≥98%），而在NEC的后期（10～16 d），主要以变形菌属失调为主（相对丰度≥90%）。与NEC相关的微生物定植研究复杂化的另一个重要因素是早产儿抗生素的普遍使用［10］。对极低出生体重儿的研究表明，抗生素的使用对有益细菌，如乳杆菌等菌群的定植产生很大的影响，降低了肠道菌群的多样性，促进葡萄球菌和肠杆菌的繁殖［11］。研究表明，长期使用抗生素，减少肠道共生菌的比例，促进医院内更多的耐药病原微生物的定植，使NEC的患病风险增加［12］。

3　缺氧缺血

在胎儿期，肠系膜动脉阻力高，血流量低，组织的代谢活性低。出生时，血管内皮细胞产生的一氧化氮（NO）增加，导致血管舒张，血管阻力降低，血流量迅速增加，及时给予肠内营养，给快速增长的婴儿提供营养支持。早产儿出生时易发生缺氧、窒息、低血压等，这些可导致机体出现潜水反射，血液重新分布，肠道血流量减少，以保证心、脑等重要器官的血流量，从而造成肠壁受损。由于早产儿血管对血流调节的不成熟，未成熟的肠道极易受到缺氧和缺血事件的再灌注损伤，导致包括低血压、低血容量、低体温、红细胞增多症、动脉导管未闭、应激性肠动脉狭窄等各种并发症的发生。总之缺血主要通过诱导细胞损伤和异常血流，在NEC的发病机制中发挥了举足轻重的作用。

4　炎症反应

近年来，大量研究发现各种危险因素启动激活炎症反应，最终导致肠坏死。炎症介质及炎症信号通路被认为是NEC发病的最后共同通路。

4.1肿瘤坏死因子α（TNF-α）TNF-α是通过活化的巨噬细胞和其它炎性细胞合成和分泌的促炎细胞因子。多个研究表明，在动物模型中，同时静脉注射TNF-α和脂多糖（LPS），将导致休克及肠坏死。己酮可可碱能够抑制TNF-α的生成，在成年大鼠肠缺血-再灌注损伤模型中，己酮可可碱可以减轻肠坏死的程度，在新生大鼠模型中，腹腔注射己酮可可碱可以减少NEC发生率［13］。Halpern等［14］研究发现，在新生大鼠中采用腹腔注射TNF-α抗体能显著降低NEC的严重程度。因此，TNF-α在NEC的肠道损伤中起着重要的作用。

4.2血小板活化因子（PAF）PAF是一种强效的磷脂类炎症介质，激活后可导致细胞凋亡，上皮细胞损伤，黏膜通透性增加，白细胞、血小板聚集和血管收缩［15］。PAF特异性磷脂酶A2是PAF合成的限速酶，其降解是通过PAF乙酰水解酶（PAF-AH）来介导的。而PAF-AH的含量在出生时较低，出生后6周可缓慢增加至成人水平。根据Soliman等［16］的研究，在成年大鼠回肠肠腔内输注PAF，可以造成肠损伤，同时也导致TLR4（Tolllike receptor 4）上调。总之，PAF可以刺激早产儿肠道，最终导致NEC的临床连续促炎性反应。

4.3TLR4TLR4作为LPS受体表达于白细胞。当LPS暴露时，TLR4通过激活转录因子NF-κB启动炎症级联反应。LPS-TLR4之间的相互作用对吞噬细菌至关重要［17］。TLR4对胎儿子宫内肠道分化和先天免疫也是至关重要的［18］。尽管TLR4可能在抗革兰阴性细菌中有天然防御作用，但目前的研究表明，其在早产儿中过度表达及破坏性的下游效应，可导致NEC的发生［19］。除了白细胞，TLR4在肠上皮损伤后，肠上皮迁移和增殖过程中发挥负调控作用［20］。TLR4抑制β-联蛋白信号转导，干扰小肠上皮细胞增殖程度［21］。缺氧和LPS暴露可增加TLR4的表达，从而可能造成NEC的发生。在婴儿出生后不久，TLR4水平降低，使肠黏膜适应共生菌群，但在早产儿中，TLR4水平仍然很高，加强了TLR4介导的细胞因子反应，诱发肠道屏障的破坏从而导致NEC的发生。

4.4环氧合酶-2（COX-2）COX-2及前列腺素E2（PGE2）是在肠道中发现的炎症介质，在炎症性肠病和NEC中发挥关键作用。类似于NO，环氧合酶及前列腺素E2在维持肠道内环境稳定发挥双重作用。低水平的COX-2、PGE2对维持肠上皮细胞的稳定性起到关键作用，而高水平的COX-2、PGE2在炎症期间是有害的［22］。研究发现，在新生大鼠NEC模型中，使用COX-2抑制剂——塞来昔布，可使疾病的严重程度加剧［23］。

4.5白细胞介素-8（IL-8）IL-8也被称为嗜中性粒细胞趋化因子，可以引导中性粒细胞朝向感染部位，然后诱导吞噬。将LPS分别加入到胎儿和儿童小肠组织中培养，发现胎儿组织分泌的IL-8更多，支持了早产儿肠道是超敏感的炎症反应器官的观点［24］。

5　肠内营养

研究表明，与配方奶喂养的早产儿相比，接受母乳喂养的早产儿的NEC发生率较低［25］。母乳通过促进保护菌的形成和减少潜在的致病菌如大肠杆菌群来改变肠道菌群以形成更有利的肠道环境。母乳中的免疫调节作用也体现了母乳喂养的优越性。母乳通过许多因素包括分泌型IgA、抗菌蛋白如CD14、细胞因子、表皮生长因子和脂肪酸等给早产儿提供保护［26］。IgA能阻止细菌附着于肠壁，通过结合细菌和病毒以及中和内毒素影响生物增殖［27］。研究表明，与用配方奶喂养啮齿动物相比，母乳喂养的新生啮齿动物P-糖蛋白（PGP）的表达增加，而表达PGP蛋白的MDE1a基因的沉默可导致NEC的发生率增高［28］。一些研究和相关Meta分析显示延迟喂养在降低NEC的发生率中并没有任何优势［29-30］。

综上所述，NEC是多种致病因素所导致的疾病。在遗传因素的基础上，早产儿免疫及消化道等功能的不成熟，以及各种因素造成早产儿肠道损伤包括细菌定植、缺氧缺血、不适当喂养、相关药物的应用、输血等，最终触发炎症级联反应引起NEC的发生。近年来，其发生率不断增加，这需要我们更多的从发病机制着手，从而找出早期诊断、治疗、预防NEC的有效方法。

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（文敏编辑）

Research Progress in the Pathogenesis of Neonatal Necrotizing Enterocolitis

ZUO Qianqian，MAO Shuanggen*
（Department of Paediatrics，Yijishan Hospital，Wannan Medical College，Wuhu 241001，China）

Neonatal necrotizing enterocolitis（NEC）is the most common neonatal gastrointestinal disease and has most lethal effect.In recent years，with the development of the neonatal intensive care unit，the survival rate of premature infants is increased，but the incidence rate of NEC is also increasing.At the present stage，the etiology of NEC is still not completely clear，which greatly limits the prevention and treatment of NEC.Risk factors including premature birth，infection，bacterial colonization，hypoxia ischemia，inflammatory reaction and enteral nutrition are summarized in this paper to provide basis for clinical diagnosis，treatment and prevention of NEC.

neonatal necrotizing enterocolitis；pathogenesis；etiology

R722.1

A

1008-2344（2016）06-0483-03

10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.06.020

茅双根（1962—），男（汉），主任医师，硕士生导师.研究方向：新生儿疾病.E-mail：654385369@qq.com

2016-06-30