血清胱抑素C与肝硬化的相关研究进展

王妮，喻艳林

（皖南医学院弋矶山医院感染性疾病科，安徽 芜湖 241001）

血清胱抑素C与肝硬化的相关研究进展

王妮，喻艳林*

（皖南医学院弋矶山医院感染性疾病科，安徽 芜湖 241001）

肝硬化是临床上一类病因多、预后差的常见病、多发病。肾功能损害，无论是急性还是慢性，在肝硬化患者中都普遍存在，这与肝硬化预后差有着直接的关系。因此，早期准确地评估肝硬化患者的肾功能对临床上肝硬化患者早期肝肾综合征的预警和防治有非常重要的意义。近年来，一系列研究表明，与血清肌酐相比，血清胱抑素C对肾小球滤过率的早期下降更准确、更敏感，可以作为评估肝硬化患者早期肾功能损害的敏感指标。

肝硬化；肝肾综合征；肾小球滤过率；胱抑素C

肝硬化是临床上一类发病率和死亡率均很高的肝脏疾病，该病病程长、预后差，不仅影响患者的生活质量及预后，还极大地增加了社会的医疗负担［1］，此病多由于感染等因素导致的肝脏疾病转变而成，易引发患者其他系统性疾病［2-4］。肝硬化时机体处于高动力循环状态，此时外周血管进行性的扩张，在门静脉高压存在时，导致相对血容量下降、钠潴留机制激活，从而引起肾脏血管收缩、肾功能减退，最终出现肝肾综合征（HRS）［5-6］。因此，早期准确地评估肝硬化患者的肾功能对临床上肝硬化患者的预后和防治至关重要。血清胱抑素C（Cys C）是反映早期肾小球滤过率（GFR）下降较为准确、敏感的一项指标［7］。

1　Cys C的生物学特性

Cys C是一种具有代表性的分子量为13.3 kD的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，由所有有核细胞以稳定速度不断转录与表达，可从肾小球自由滤过，被完全重吸收后在近端小管分解代谢。血液中Cys C浓度的稳定性完全由GFR决定，较易被快速自动化免疫比浊法和免疫比浊法测量。肾脏是唯一一个合成和清除机体循环中Cys C的器官，因此，当肾小球轻微受损时，血中Cys C便升高，各种体液中均有Cys C，脑脊液和精浆中Cys C含量最高，反之尿液中含量最低［8］。较血清肌酐（Scr）而言，Cys C能够更敏感地反映轻度GFR下降[60～89 ml/（min·1.73 m2）]，是反映早期GFR变化的理想、可靠的内源性标志物［9］。

2　Cys C在肝硬化患者早期肾功能损害方面的应用

肾功能损害在肝硬化患者中很常见，它对肝硬化患者的生存及预后有着重要意义，而且随着肝硬化病程的进展以及门脉压力的增高，肾功能不全也越来越严重，因此延缓肝硬化患者肾功能损害的进程是必要的，寻找一个能够准确检测早期肾功能损害的标志物也是至关重要的。国内外大量研究已经证明Cys C是优于BUN、Scr监测肝硬化患者早期肾功能损害的一项灵敏的指标。刘春秋等［10］根据Child-Pugh分级对38例肝炎后肝硬化患者进行分组，研究各级肝炎后肝硬化患者Cys C、Scr水平的变化以及与24 h肌酐清除率（Ccr）之间相关性，结果表明，Cys C、Scr值均与Child-Pugh分级水平呈正相关，且Cys C与Ccr之间的相关系数明显高于Scr，证实了Cys C较Scr更能敏感地反映肝炎后肝硬化患者早期肾功能损害，对临床上HRS的防治具有重要意义。Rognat等［11］选取202例肝硬化拟行肝移植患者，以99mTc-DTPA动态显像法测定的肾小球滤过率（mGFR）为参考标准，比较新的慢性肾病流行病学合作组（CKD-EPI）提出的有关Scr、Cys C估算GFR的公式与既往Ccr、Cockcroft-gault公式（CG）、肾脏疾病饮食调整公式（MDRD）以及基于肌酐或基于Cys C的GFR估算公式的偏倚、精确度、准确性，得出血清Cys C，尤其是单独基于Cys C的CKD-EPI方程（CKD-EPI-Cys C）的准确性明显优于Scr，且与mGFR之间差异最小，是评估肝硬化患者早期肾功能损害的最佳指标。Omar等［12］以70例Scr＜1.5 mg/dl的肝硬化拟行肝移植患者为研究对象，将GFR在60～89 ml/（min·1.73 m2）之间，定义为早期肾功能损害，按Child-Pugh分级以及GFR对其进行分组，以mGFR为实际肾功能金标准，将不同的标志物（Cys C、Cr）以及估算GFR的方程（Ccr、CG、MDRD、CKD-EPICr、CKD-EPI-Cys C、CKD-EPI-Cr-Cys C）与mGFR进行相关性分析，得出CKD-EPI-Cr-Cys C方程与mGFR相关性最高，ROC曲线下面积最大，而且当Scr基线值为1.2 mg/dl时，Cys C的敏感性为89.6%，特异性为63.6%，从而证明了在肝硬化患者中，Cys C以及基于Cys C的方程是检测早期肾功能损害的敏感指标。Adachi等［13］首先对14例日本肝硬化患者分别用基于Scr、基于Cys C的GFR预测公式测定GFR与mGFR作比较，研究结果显示，基于Cys C的GFR估算公式（eGFR Cys C）的偏离度、精确度、准确性均优于基于Scr的GFR估算公式（eGFR Cr）。其次再选取49例肝硬化患者，对其进行平均（30.7±32.0）个月的观察，统计学分析证明eGFR Cys C以及血清白蛋白、Child-Pugh评分、肝癌均与肝硬化患者的生存预后有着独立相关性，结果也表明较eGFR Cr方程而言，eGFR Cys C方程能够更准确地评估肝硬化患者（尤其是日本人）肾功能以及预测预后。高莹等［14］随机选取30例HRS患者与非HRS患者以及健康对照组进行比较分析Cys C、Scr、Ccr、BUN水平，其研究结果显示，Cys C与Ccr间相关性最强，表明Cys C具有很好的稳定性，能够早期反映GFR的变化，可以作为一种首选的检查方法用于评价肝硬化患者肾功能变化，这与国外研究［15］结果相近。刘家秀等［16］研究在证实Cys C与β 2微球蛋白（β2-MG）、Scr在反映肾小球滤过功能上具有相同效能的同时，还证实肝硬化组Cys C的异常率高达75.4%，明显高于β2-MG（22.0%）、BUN（17.2%）、Scr（5.9%），进一步证实了血清Cys C水平在反映肝硬化患者早期肾功能损害方面优于Scr、BUN和β2-MG等其他临床常用指标，这与邓爱华［17］、泰安东等［18］研究结果一致。肝硬化合并肾功能损伤常常是功能性的，若发现早可以在药物作用下逆转，反之，则可能发展为HRS。Ahn等［19］在研究中发现，在Scr水平正常的肝硬化患者中，Cys C是一项预测HRS发生及生存的有用指标。童运涛等［20］研究表明与Scr、尿量和GFR相比，Cys C能反映肾脏早期微小病变，可作为HRS患者病情及预后评估的标志物。王刚普等［21］在最新研究中将89例失代偿期肝硬化患者分为HRS组及非HRS组，通过对受试者工作特征（ROC）曲线下面积分析，结果表明，Cys C较Scr更能准确地诊断HRS。此研究显示当Cys C最佳临界值为1.20 mg/L时，其ROC曲线下面积为0.846（敏感度为74.6%，特异度为84.2%）。在这项研究中，研究者还得出Cys C与Scr联合检测能更准确地发现肝硬化患者的肾功能损害，具有更高的灵敏度，可提高HRS的诊断率。Sharawy等［22］亦认为Cys C是发现肝硬化患者早期肾功能损害的一项更准确、更灵敏的指标，对肝硬化患者发生HRS起到一个预警作用。

3　Cys C在肝硬化患者肝功能评价中的应用

Cys C值不仅是反映肝硬化患者早期肾功能损伤的敏感指标，而且能够反映肝硬化患者的病变程度，可以作为评价肝功能不全的一个可靠指标，已有相关文献［23，30］报道过这一特点。Child-Pugh评分一直被作为肝硬化患者预后评估以及肝功能评价的一种方法，此评分系统中主要包括腹水、肝性脑病、国际标准化比值（INR）、血清胆红素和白蛋白等指标［1］，随着肝硬化患者病情的进展，其肝脏的炎症、纤维化程度、肾功能均会发生相应的变化，血清Cys C由于与这些变化之间有着紧密的联系，因而能够作为反映肝硬化程度间接指标。许多研究表明Cys C无论是在评估肝硬化患者肾功能还是预测肝硬化合并腹水或HRS患者的预后方面都有着重要的意义［14，24］。余世敏等［25］对75例各级肝硬化患者Cys C进行分析，证实Cys C值与肝硬化的病变程度成正比，在肝硬化晚期阶段（Child-Pugh B和C）较肝硬化早期（Child-Pugh A）阶段明显升高，表明监测Cys C值可反映肝硬化患者病变程度，给临床治疗提供个体化选择方案。Culafic等［26］收集了63例肝硬化患者以及30例健康对照组，按Child-Pugh评分对肝硬化患者进行分级，分别测定Cys C及Cr值，研究结果表明随着肝硬化患者病情的进展，血清Cys C水平随之升高，证实了与Cr相比较，血清Cys C是评估肝功能不全的一个更可靠的指标。杨雪等［4］通过直线回归分析法比较Cys C水平以及Cys C与血清白蛋白（Alb）比值与高Cys C肝硬化患者肝功能之间的相关性，证实了在高Cys C肝硬化患者中，Cys C与Cys C/Alb比值均能很好地反映患者的肝功能情况，Cys C/Alb比值优于Cys C。Takeuchi等［27］研究发现血清Cys C水平与肝组织纤维化程度密切相关。在肝硬化演变过程中，肝纤维化是一个重要阶段。细胞外基质（extracellular matrix，ECM）生成以及降解在正常肝组织中是平衡的。肝纤维化主要的发病机制是由于ECM生成与降解之间平衡失调，ECM过度沉积所致［1］。半胱氨酸蛋白酶和丝氨酸蛋白酶等多种酶参与ECM的降解［28］。Cys C是一种具有代表性的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，能够抑制半胱氨酸蛋白酶，其中包括组织蛋白酶，组织蛋白酶可降解间质胶原，在肝硬化病情演变的过程中，其活性亦随之增加［29］。因此研究认为，Cys C通过抑制组织蛋白酶的活性来参与细胞外胶原蛋白的形成过程。丁天鹏等［23］对不同肝病患者（慢性肝炎、重型肝炎、肝炎肝硬化、原发性肝癌）血清Cys C进行比较分析，表明不同时期肝病患者Cys C值均高于健康对照组，且随着肝病病情的进展，Cys C也有相应的升高，因此认为Cys C可用于临床上肝病病情进展的监测，以及评价肝功能的一个重要指标。

综上所述，寻找一个敏感的、准确的评价肝硬化早期肾功能损害的指标对肝硬化患者的生存及预后至关重要。Cys C作为反映肝硬化患者实际肾功能最好的指标，而且是发现肝硬化患者早期肾功能损害的一项更准确、更灵敏的指标，对肝硬化患者发生HRS起到一个预警作用。除此之外，Cys C亦能反映肝硬化患者的病变程度，可作为评价患者肝功能不全的一个可靠指标，从而给临床治疗提供最优的个体化选择方案，防治严重并发症的发生，以改善肝硬化患者的预后。

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（文敏编辑）

Research Progress of Cystatin C and Liver Cirrhosis

WANG Ni，YU Yanlin*
（Department of Infectious Disease，Yijishan Hospital，Wannan Medical College，Wuhu 241001，China）

Liver cirrhosis is a kind of clinical common disease and the prognosis is poor.Renal damage，whether acute or chronic，are common in patients with cirrhosis，which has a direct relationship with the poor prognosis of liver cirrhosis.Therefore，early accurate assessment of renal function is very important for early warning and prevention of early hepatorenal syndrome in patients with liver cirrhosis.In recent years，a lot of researches have proved that serum cystatin C was able to overcome the disadvantages of serum creatinine，which can be used as an ideal endogenous marker of glomerular filtration rate.This paper summarizes related research progress on cystatin C and liver cirrhosis.

liver cirrhosis；hepatorenal syndrome；glomerular filtration rate；cystatin C

R575.2

A

1008-2344（2016）06-0476-03

10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.06.018

喻艳林（1958—），女（汉），主任医师，副教授，研究方向：传染病临床与基础研究.E-mail：yuyanlin1104@sohu.com

2016-04-15